Антибиотикоассоциированная диарея и пробиотики

Антибиотик-ассоциированная диарея – это заболевание, которое характеризуется появлением неоформленного стула во время или после приема антибактериальных препаратов. Болезнь сопровождается диспепсической симптоматикой (послаблением стула, газообразованием). В тяжелых случаях появляются интенсивные боли в животе, слабость, лихорадка. Диагностика основывается на установлении связи приема АБ с развитием диареи. Дополнительно проводят анализ кала, эндоскопическое исследование кишечника. Лечение предполагает отмену АБ, назначение пробиотиков и дезинтоксикационных препаратов. При выявлении возбудителя болезни проводят этиотропную антибактериальную терапию.

Общие сведения

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД, нозокомиальный колит) – три и более эпизода жидкого стула, повторяющиеся на протяжении не менее двух дней и связанные с приемом антибактериальных препаратов (АБ). Расстройство может проявляться в течение 4-х недель после отмены АБ. В развитых странах поражение кишечника является наиболее частой реакцией на антибиотикотерапию: у лиц, принимающих антибиотики, ААД встречается в 5-30% случаев. Патология протекает как в легкой самокупирующейся форме, так и в виде тяжелого затяжного колита. В современной гастроэнтерологии не менее 70% случаев заболевания приходится на идиопатическую ААД, 30% – на Clostridium difficile-ассоциированную диарею. Болезнь в равной степени поражает мужчин и женщин.

Антибиотик-ассоциированная диарея

Причины ААД

Антибиотик-ассоциированная диарея чаще развивается после назначения антибиотиков пенициллинового ряда, тетрациклинов, цефалоспоринов. Способ введения лекарств практически не влияет на вероятность появления диареи. При пероральном приеме медикаменты воздействуют на слизистый слой ЖКТ. При парентеральном пути введения метаболиты АБ выделяются с желчью и слюной, оказывая влияние на облигатную микрофлору. С учетом причин возникновения болезни различают 2 формы ААД:

Идиопатическая (ИААД). Развивается в результате негативного воздействия АБ на эубиоз желудочно-кишечного тракта. Влияние патогенных микроорганизмов на ЖКТ является одной из возможных причин развития данного заболевания. Среди многообразия возбудителей часто встречаются стафилококки, протеи, энтерококки, клостридии, грибы. Риск возникновения ААД увеличивается при длительном (более 10 дней), частом и неправильном приеме АБ (превышении дозы).
Clostridium difficile-ассоциированная диарея (C. difficile-АД). Этиологически связана с нарушением микрофлоры и избыточным заселением ЖКТ условно-патогенными бактериями Clostridium difficile. Дисбактериоз возникает в результате приема АБ из группы цефалоспоринов, амоксициллина, линкомицина. Известны случаи развития внутригоспитальной антибиотик-ассоциированной инфекции путем передачи возбудителя через средства личной гигиены (полотенца, мыло, посуда), медицинский инструментарий при некачественной обработке.

Помимо прямого воздействия антибактериальных средств на стенку кишечника, существуют факторы риска, увеличивающие вероятность развития болезни. К ним относят детский и пожилой возраст, наличие тяжелой соматической патологии (сердечная, почечная недостаточность), бесконтрольный прием антацидных препаратов, врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния, хирургические вмешательства на брюшной полости, зондовое питание. Хронические заболевания ЖКТ (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) также способствуют возникновению антибиотик-ассоциированного колита.

Патогенез

Противомикробные препараты уменьшают рост и размножение не только патогенных, но и симбионтных микроорганизмов. Происходит уменьшение облигатной микрофлоры кишечника, развивается дисбактериоз. Данный факт лежит в основе патогенеза обоих видов антибиотик-ассоциированной диареи. При идиопатической форме также играет роль усиление моторики кишечника, токсическое поражение слизистой оболочки или нарушение обменных процессов в кишечнике.

Антибиотик-ассоциированный клостридиальный колит возникает вследствие изменения состава эндогенной нормофлоры ЖКТ при приеме цефалоспоринов III и IV поколения, фторхинолонов, пенициллинов. Дисбактериоз способствует размножению C. Difficile, которые в большом количестве выделяют 2 вида токсинов (А и В). Находясь в просвете ЖКТ, энтеротоксины разрушают эпителиоциты и вызывают воспалительные изменения стенки кишечника. Колит преимущественно поражает толстый кишечник с формированием диффузной гиперемии и отечности слизистой. Стенка ЖКТ утолщается, образуются налеты фибрина, имеющие вид желтоватых бляшек (псевдомембраны).

Классификация

Выделяют две формы идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи: инфекционную и неинфекционную. Среди возбудителей инфекционной формы ААД часто встречаются клостридии перфрингенс, золотистый стафилококк, сальмонеллы, клебсиеллы, грибы рода Кандида. Неинфекционная ИААД представлена следующими видами:

Гиперкинетическая. Клавуланат и его метаболиты увеличивают двигательную активность ЖКТ, прием макролидов вызывает сокращение 12-перстной кишки и антрального отдела желудка. Данные факторы способствуют появлению неоформленного стула.
Гиперосмолярная. Развивается за счет частичного всасывания АБ (цефалоспоринов) или при нарушении углеводного обмена. В просвете кишечника накапливаются метаболиты углеводов, которые вызывают повышенную секрецию электролитов и воды.
Секреторная. Формируется за счет нарушения эубиоза кишечника и деконъюгации желчных кислот. Кислоты стимулируют выделение воды и солей хлора в просвет кишки, следствием этих процессов является частый неоформленный стул.
Токсическая. Формируется из-за негативного воздействия метаболитов пенициллинов и тетрациклинов на слизистую кишечника. Развивается дисбактериоз и диарея.

Проявления C. difficile-АД могут варьировать от бессимптомного носительства до молниеносно развивающихся и тяжелых форм. В зависимости от клинической картины, данных эндоскопии выделяют следующие виды антибиотик-ассоциированной клостридиальной инфекции:

Диарея без колита. Проявляется неоформленным стулом без интоксикационного и абдоминального синдромов. Слизистая оболочка кишечника не изменена.
Колит без псевдомембран. Характеризуется развёрнутой клинической картиной с умеренной дегидратацией и интоксикацией. При эндоскопическом исследовании наблюдаются катаральные воспалительные изменения в слизистой оболочке.
Псевдомембранозный колит (ПМК). Данное заболевание характеризуется выраженной интоксикацией, дегидратацией, частым водянистым стулом и болями в животе. При колоноскопии определяется фибринозный налет и эрозивно-геморрагические изменения слизистой.
Фульминантный колит. Наиболее тяжелая форма антибиотик-ассоциированного расстройства ЖКТ. Развивается молниеносно (от нескольких часов до суток). Вызывает серьезные гастроэнтерологические и септические нарушения.

Симптомы ААД

При идиопатической антибиотик-ассоциированной диарее симптоматика возникает во время (у 70% пациентов) или после прекращения лечения антибиотиками. Основным, иногда единственным, проявлением болезни служит неоформленный стул до 3-7 раз в сутки без примесей крови и гноя. Редко отмечаются боли и чувство распирания в животе, метеоризм вследствие усиленной работы ЖКТ. Заболевание протекает без повышения температуры тела и симптомов интоксикации.

В отличие от идиопатической формы, клинический спектр проявлений Clostridium difficile-АД варьирует от бессимптомного колита до тяжелых фатальных форм болезни. Бактерионосительство выражается отсутствием симптоматики и выделением в окружающую среду клостридий с калом. Легкое течение заболевания характеризуется только жидким стулом без лихорадки и выраженного абдоминального синдрома. Чаще наблюдается C. difficile-ассоциированный колит средней степени тяжести, который проявляется повышением температуры тела, периодическими схваткообразными болями в околопупочной области, многократной диареей (10-15 раз/сутки).

Тяжелое течение болезни (ПМК) характеризуется частым (до 30 раз/сутки) обильным водянистым стулом, имеющим зловонный запах. Кал может содержать примеси слизи и крови. Болезнь сопровождается интенсивными абдоминальными болями, которые исчезают после акта дефекации. У пациентов отмечается ухудшение общего состояния, выраженная слабость и повышение температуры до 38-39°С. В 2-3% случаев регистрируется фульминантная форма заболевания, которая проявляется стремительным нарастанием симптомов, выраженной интоксикацией и появлением ранних тяжелых осложнений антибиотик-ассоциированной диареи.

Осложнения

Идиопатическая ААД хорошо поддается лечению и не вызывает осложнений у пациентов. Диарея, вызванная С.difficile, приводит к стойкому снижению артериального давления, развитию электролитных нарушений и обезвоживанию организма. Потери белка и воды способствуют возникновению отеков нижних конечностей и мягких тканей. Дальнейшее развитие болезни провоцирует появление мегаколона, изъявлений слизистой оболочки ЖКТ вплоть до перфорации толстой кишки, перитонита и сепсиса. Отсутствие своевременной диагностики и патогенетического лечения в 15-30% случаев приводит к летальному исходу.

Диагностика

При появлении обильного жидкого стула и дискомфорта в животе, вызывающих подозрение на развитие антибиотик-ассоциированной диареи, требуется консультация гастроэнтеролога. Специалист с помощью изучения анамнеза жизни и заболевания, физикального осмотра, данных лабораторных и инструментальных обследований составит соответствующее заключение.

Для диагностики идиопатической антибиотик-ассоциированной диареи достаточно выявить связь между приемом АБ и началом диареи, исключить сопутствующую патологию ЖКТ. В этом случае лабораторные показатели остаются нормальными, изменения слизистой оболочки кишечника отсутствуют. При подозрении на Clostridium difficile-ассоциированную диарею для подтверждения диагноза используются следующие методы:

Лабораторные анализы крови. В общем анализе крови отмечается лейкоцитоз, увеличение СОЭ, анемия; в биохимическом – гипопротеинемия.
Исследование кала. В копрограмме обнаруживаются лейкоциты и эритроциты. Основным диагностическим критерием заболевания служит выявление возбудителя в кале. Диагностикой выбора являются цитопатогенный тест (ЦТ) и реакция нейтрализации токсина (РНТ), которые определяют токсин В. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) чувствителен к А и В-эндотоксинам. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) используется для идентификации генов, кодирующих токсины. Культуральный метод позволяет обнаружить клостридии в посеве кала.
Эндоскопия толстой кишки. Колоноскопию выполняют для визуализации патологических изменений кишечника (псевдомембран, фибриновых пленок, эрозий). Эндоскопическая диагностика при тяжелом колите может представлять опасность в связи с риском прободения кишки.

Диагностика антибиотик-ассоциированного расстройства стула обычно не вызывает трудностей. Идиопатическую форму болезни дифференцируют с пищевыми токсикоинфекциями легкой степени. Клиника C. difficile-ассоциированной диареи, а именно псевдомембранозного колита, может напоминать течение холеры, болезни Крона, язвенного колита и тяжелого пищевого отравления. Дополнительно проводят обзорную рентгенографию брюшной полости, КТ толстого кишечника.

Лечение ААД

Лечение неклостридиальной антибиотик-ассоциированной диареи предполагает отмену или снижение дозы антибактериального средства, назначение противодиарейных препаратов (лоперамид), эубиотиков и пробиотиков (лактобактерии, бифидобактерии). При многократных эпизодах жидкого стула целесообразно проводить нормализацию водно-солевого баланса.

Выявление клостридий диффициле является показанием для отмены АБ и назначения этиотропной, симптоматической и дезинтоксикационной терапии. Препаратом выбора для лечения заболевания является метронидазол. В тяжелых случаях и при непереносимости метронидазола назначают ванкомицин. Коррекция дегидратации и интоксикации осуществляется парентеральным введением водно-солевых растворов (ацесоль, р-р Рингера, регидрон и др.).

В комплексную терапию клостридиального колита входит использование энтеросорбентов, пробиотиков. Последние назначаются после проведения этиотропной терапии для восстановления нормофлоры кишечника курсом на 3-4 месяца. При осложнениях ПМК (перфорация кишки, мегаколон, рецидивирующее прогрессирующее течение колита) показано хирургическое лечение. Выполняют резекцию части или всей толстой кишки (гемиколэктомию, колэктомию).

Прогноз и профилактика

Прогноз идиопатической ААД благоприятный. Заболевание может купироваться самостоятельно после отмены антибиотиков и не требовать специфического лечения. При своевременной диагностике и адекватном лечении псевдомембранозного колита удается добиться полного выздоровления. Тяжелые формы диареи, игнорирование симптомов болезни могут повлечь осложнения как со стороны ЖКТ, так и всего организма.

Рациональная антибиотикотерапия предполагает прием медикаментов по строгим показаниям только при назначении врачом и под его тщательным контролем. Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи включает применение пробиотиков для поддержания нормальной микрофлоры ЖКТ, рациональное питание и ведение активного образа жизни.

Источник

Диарея – относительно частый (около 7% от общего числа) побочный эффект действия лекарств. Описано более 700 препаратов, способных провоцировать послабление стула; наиболее высок риск развития диареи при приеме антибактериальных препаратов, слабительных, магнийсодержащих антацидов, препаратов, содержащих лактозу и сорбитол, нестероидных противовоспалительных средств, препаратов простагландинов, колхицина, противоопухолевых средств, антиаритмиков, ингибиторов липазы и холинергических средств.

Антибактериальные средства «виновны» в четверти случаев диареи, индуцированной лекарствами. Степень тяжести антибиотик–ассоциированной диареи (ААД) варьирует от субклинического, доброкачественного течения до тяжелейшего, протекающего в форме псевдомембранозного колита.
Патогенетические механизмы нарушения стула при лекарственной диарее включают в себя осмотический (вследствие накопления в просвете кишечника углеводов, не подергшихся полноценному метаболизму), секреторный, дискинетический (ускорение кишечного транзита), экссудативный. Зачастую в патогенез диареи вносят вклад два и более механизма. При тяжелом течение могут развиваться протеин–теряющая энтеропатия, а также синдром мальабсорбции.
По клиническому течению выделяют диарею острую, развивающуюся в первые несколько дней применения «виновного» препарата, и хроническую – продолжительностью 3–4 нед. и более. Последняя может появиться спустя относительно большой срок после начала применения медикамента, иногда даже через несколько месяцев и лет, в таком случае установить связь с проводимым лечением бывает весьма трудно. Как острая, так и хроническая диарея могут иметь различную тяжесть течения.
Тщательный сбор анамнеза играет важнейшую роль в распознавании лекарственной причины диареи и позволяет избежать многочисленных ненужных обследований. При физикальном исследовании пациента важно своевременно выявить симптомы, характеризующие тяжелое течение болезни – лихорадку, патологические примеси в кале, признаки дегидратации и нарушения питания.
Развитие ААД связывают с нарушением количественных и качественных соотношений короткоцепочечных жирных кислот и низкомолекулярных в кишечнике. При приеме антибактериальных средств погибает часть представителей нормальной микрофлоры, имеющих основное значение для метаболизма углеводов и выработки жирных кислот. В ряде случаев нарастание популяции условно–патогенных микробов, таких как Clostridium perfringens, также вносит вклад в появление диареи. Как правило, развитие диареи провоцируют антибиотики широкого спектра, обладающие способностью подавлять рост анаэробной флоры. Данные клинических исследований указывают, что малоабсорбируемые антибактериальные средства, применяющиеся для санации кишечника, лечения диареи путешественников, несут наименьший риск развития ААД.
Вероятность развития ААД на фоне лечения различными антибиотиками варьирует от 5 дo 25%. ААД разделяют на простую (обусловленную нарушением метаболизма КЖК и/или активацией Clostridium рerfringens и протекающую относительно легко, без признаков системного воспаления) и обусловленную инфекцией Clostridium difficile (имеющую, как правило, более тяжелое течение, достигающее степени псевдомембранозного колита, и наклонность к рецидивам). Среди всех случаев ААД частота псевдомембранозного колита, обусловленного инфекцией Clostridium difficile, может достигать 10–20% (наиболее высокий риск наблюдается у пациентов в стационарах, находящихся в тяжелом состоянии).
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) представляют собой конечные продукты ферментации углеводов анаэробными бактериями. Они образуются преимущественно в толстой кишке, и регуляция их образования – одна из важнейших функций этого отдела пищеварительного тракта. КЖК кишечника у человека представлены преимущественно ацетатом, пропионатом и бутиратом. Эти три органические кислоты составляют примерно 80% анионов в просвете толстой кишки и вырабатываются в относительно постоянном молярном соотношении – 60:25:15. КЖК легко абсорбируются слизистой оболочкой, служат важнейшим источником энергии для кишечного эпителия, а также стимулируют абсорбцию натрия и воды.
КЖК у человека образуются главным образом из пищевых волокон. Лечебное действие препаратов, содержащих в составе пробиотики и КЖК, отчасти объясняют трофическим влиянием жирных кислот на колоноциты, способностью бутирата повышать активность ферментов (в частности трансглютаминазы), принимающих участие в репарации слизистой оболочки; также предполагается способность бутирата стимулировать дифференцировку и препятствовать развитию рака кишки.
Причины развития простой ААД получили объяснение еще в начале 1990–х гг. Если ранее этот процесс предположительно связывали с нарастанием популяции кандид и других условно–патогенных микробов, то впоследствии выяснилось, что основную роль играет нарушение переработки углеводов бактериями – представителями основной популяции. Особенности ферментации углеводов в толстой кишке изучались у пациентов, принимавших антибиотики; при этом проводилось сравнение подгруппы с развившейся ААД с подгруппой без нарушений стула и группой контроля, не принимавших лекарства. У больных с развившейся ААД отмечалось существенное снижение продукции КЖК. У пациентов, получавших антибиотики без развития диареи, влияние на продукцию КЖК зависело от вида применяемого препарата. Так, например, производные пенициллина при пероральном применении не оказывали существенного влияния на содержание КЖК. Диклоксациллин, эритромицин и комбинация ампициллина, нетилмицина и метронидазола при внутривенном введении вызывала резкое снижение уровня продукции КЖК – даже в отсутствие клинически выраженных нарушений функций кишечника. Снижение скорости выработки КЖК сопровождалось накоплением неметаболизированных углеводов в просвете и/или снижением КЖК–стимулированной абсорбции натрия и воды.
Развитию ААД в большей степени подвержены люди пожилого возраста.
В связи с объективными трудностями и неточностями, существующими в изучении кишечной микрофлоры, ее особенности у людей пожилого возраста недостаточно охарактеризованы. В исследовании Hopkins M.J. и соавт. поставлена задача сравнить основные группы кишечных бактерий (по их содержанию в кале) у людей разных возрастных групп, основываясь на культуральном методе, анализе рибосомальной РНК и профиля КЖК. Было показано, что существует принципиальное различие между детьми (от 16 мес. до 7 лет) и взрослыми (в возрасте 21–34 лет), заключающееся в существенно более высоком содержании энтеробактерий и менее разнообразной («менее зрелой») микрофлоре у детей. У пожилых людей отмечалось относительное снижение содержания бифидобактерий. У пожилых пациентов (68–73 лет) с инфекцией Clostridium difficile в сравнении со здоровыми обследованными того же возраста выявлено уменьшение разноообразия видов микрофлоры, нарастание популяции факультативных анаэробов, снижение содержания бифидобактерий и бактероидов.
Нарушения со стороны кишечника при ААД носят не просто функциональный характер, но могут сопровождаться признаками воспаления. При воспроизведении ААД у животных после приема полимиксина В или инъекции антибиотика фторхинолонового ряда зарегистрировано повышение содержания сукцината и лактата в каловых массах; на этом фоне ААД у животных выявлены отек и воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, изменения крипт.
Применение пробиотиков
в лечении и профилактике ААД
При простой ААД и при легком лечении ААД, обусловленной инфекцией Clostridium difficile, в большинстве случаев отмена «виновного» антибиотика или его замена другим препаратом с лучшим профилем безопасности сопровождается купированием симптомов.
При наличии доказанной или предполагаемой инфекции Clostridium difficile и диарее умеренного, тяжелого, а также рецидивирующего течения необходимо применение антиклостридиальных средств по специальным схемам, подробно описанным в различных руководствах по гастроэнтерологии.
Поскольку большая часть случаев ААД в практике представлена простой формой, продолжается разработка безопасных средств ее профилактики и лечения, и наиболее многообещающим направлением является применение препаратов пробиотиков как наиболее естественного подхода к восстановлению нарушенного метаболизма углеводов и КЖК в кишечнике.
Данные различных публикаций несколько варьируют, однако большая часть разнообразных исследований указывает, что наиболее высоким лечебно–профилактическим потенциалом обладают определенные виды лактобацилл, бифидобактерий, энтерококк, а также лечебные дрожжи – сахаромицеты.
В обзоре Bergogne–Be’re’zin E. названы Lactobacillus acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardii.
В плацебо–контролируемом исследовании изучался эффект, оказанный многокомпонентным пробиотиком (содержащим 5 видов Lactobacillus – acidophilus, рaracasei, plantarum, rhamnosus, salivarius, Enterococcus faecium – и 3 вида Bifidobacterium – bifidum, lactus, longum) на состав и метаболическую активность кишечной микрофлоры и стул у здоровых добровольцев, принимавших амоксициллин. Обследуемые принимали препарат по 500 мг 2 раза/сут. в течение недели, затем были рандомизированы для приема многокомпонентного пробиотика или плацебо в течение 14 сут. В ходе исследования, помимо контроля жалоб и состояния, проводился микробиологический анализ кала, изучалась активность b–глюкозидазы (лактазы) кала, содержание эндотоксина, токсина А Clostridium difficile, КЖК и рН. Срок наблюдения обследуемых составлял более 2 мес. В группе принимавших плацебо существенно чаще регистрировались эпизоды послабления стула (дефекация

Читайте также: Рис при диарее у детей

Источник