Азитромицин и кишечная палочка

Комментарии

Опубликовано в журнале:

Инфекции и антимикробная терапия »» Том 3/N 6/2001 Р.В. Комаров, И.И. Деревянко, С.В. Яковлев, Г.Н. Изотова, В.П. Яковлев
Госпиталь Ветеранов войн №2, НИИ урологии Минздрава РФ, ММА им.И.М.Сеченова, Институт хирургии им. А.В.Вишневского, Москва

Урогенитальные инфекции являются частыми заболеваниями как в амбулаторной, так и в стационарной практике. Возбудителями этих инфекций является широкий круг различных микроорганизмов, причем имеются существенные различия в этиологии в зависимости от вовлечения различных отделов мочеполовой системы. В частности, в этиологии цистита и пиелонефрита преобладают типичные бактерии: кишечная палочка и другие энтеробактерии, стафилококки, энтерококки. В то же время при инфекции нижних отделов урогенитального тракта – уретрите и простатите – возрастает роль атипичных микроорганизмов с преимущественно внутриклеточной локализацией: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum. Определенное значение также имеет Neisseria gonorrhoeae. Указанные микроорганизмы передаются половым путем.

Лечение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), связано с определенными сложностями. Во-первых, многие антибактериальные препараты неактивны в отношении атипичных микроорганизмов (в частности, бета-лактамы, аминогликозиды, нитрофураны), а сульфаниламиды и ко-тримоксазол проявляют только слабую активность in vitro. Во-вторых, не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы. Так, концентрации бета-лактамов в ткани предстательной железы составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже значений минимально подавляющих концентраций (МПК) основных возбудителей бактериального простатита. Недостаточное проникновение антибиотиков в ткань воспаленной предстательной железы объясняется барьерной функцией простатического эпителия, увеличением рН секрета железы и местными нарушениями микроциркуляции [1].

Таблица 1. С
редние концентрации азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь в дозе 500 мг

Материал	Концентрации, мкг/мл или мкг/г
Материал	1 ч	2 ч	3 ч	4 ч	6 ч	12 ч	24 ч	48 ч	72 ч
Кровь	0,69	0,84	0,99	0,92	0,51	0,31	0,1
Секрет	3,82	5,72	4,08	3,06	2,1
Ткань	0,97	2,53	2,18

Таблица 2.
Проникновение азитромицина в секрет и ткань предстательной железы

Время после приема, ч	Коэффициент секрет/кровь	Коэффициент ткань/кровь
3	2,17	0,96
6	4,06	–

Рис. 1.
Динамика концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь 500 мг.

Рис. 2.
Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы после однократного приема внутрь 500 мг.

В последние годы для лечения инфекций нижних отделов мочеполовых путей применяются макролидные антибиотики, которые проявляют активность против атипичных возбудителей и гонококков и проникают в ткань предстательной железы. Эритромицин, наиболее хорошо известный из них, не лишен недостатков: препарат не стабилен в кислой среде желудка, имеет низкую биодоступность, плохо переносится. Кроме того, частое дозирование ограничивает применение этого антибиотика, так как эти инфекции требуют, как правило, длительного лечения.

Азитромицин, относящийся к 15-членным макролидам, является полусинтетическим препаратом с улучшенной фармакокинетикой. Высокая активность против атипичных возбудителей и редкое дозирование позволяют считать его оптимальным в ряду макролидов для лечения ИППП.

Целью настоящего исследования было изучение проникновения азитромицина в ткань и секрет предстательной железы для изучения возможности его применения при лечении простатита, вызванного атипичной микрофлорой и установления оптимального режима дозирования.

Материал и методы

Концентрации азитромицина в крови, моче и секрете предстательной железы изучены у 21 больного мужского пола в возрасте от 65 до 90 лет (средний возраст 76,3 года) с различной патологией мочеполовой системы. Пациенты принимали азитромицин натощак однократно внутрь в дозе 500 мг. В исследовании использовали препарат “Сумамед” фирмы “Плива” (Хорватия). Пробы крови в количестве 5 мл отбирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 и 72 ч, центрифугировали и плазму замораживали при -200С до использования. Секрет предстательной железы отбирали через 3, 6, 24, 48 и 72 ч после приема препарата. Методика получения секрета предстательной железы:

туалет наружных половых органов пациента и обработка рук медперсонала;
массаж предстательной железы и сбор секрета в пластмассовый контейнер;
замораживание контейнера при -200С до использования. Время с момента получения пробы секрета до доставки в лабораторию составляло не более 24 ч.

У 15 пациентов изучены концентрации азитромицина в ткани предстательной железы. С этой целью пациенты получали препарат в дозе 500 мг за 3, 24 или 48 ч до предстоящей операции. Ткань предстательной железы получали интраоперационно во время трансуретральной резекции предстательной железы (8 пациентов) или при “открытой” аденомэктомии (7 пациентов).

Концентрации азитромицина в крови, моче, секрете и ткани предстательной железы определяли микробиологическим методом диффузии в агар на твердой питательной среде (стрептомициновый агар). В качестве тест-штамма использовали Bacillus mucoides HB.

Результаты и обсуждение

Динамика сывороточных концентраций азитромицина в крови после однократного приема внутрь в дозе 500 мг представлена на рис. 1. Максимальные концентрации в крови достигались через 3 ч после приема. Затем концентрации азитромицина в крови плавно снижались к 24 ч, в последующие сроки препарат в крови не определялся.

Средние значения концентраций азитромицина в крови, секрете и ткани предстательной железы представлены в табл. 1.

Концентрации азитромицина в секрете предстательной железы определялись через 3 ч после приема, максимальные концентрации отмечены через 6 ч, в последующие сроки концентрации медленно снижались, причем через 3 дня сохранялись достаточно высокими, хотя препарат в крови уже не определялся.

Концентрации азитромицина в ткани предстательной железы нарастали, и максимальный уровень зарегистрирован спустя 24 ч, а через 72 ч было достигнуто равновесное состояние (одинаковые концентрации в секрете и ткани железы).

Коэффициент проникновения азитромицина в секрет и ткань предстательной железы был рассчитан у 3 пациентов, у которых производился одномоментный забор биологических образцов (табл. 2). Степень проникновения азитромицина в секрет предстательной железы увеличивалась с 3 до 6 ч и максимальное соотношение концентраций составило около 4. Через 3 ч после приема препарата соотношение концентраций в крови и ткани было примерно одинаковым. В последующие сроки (24–72 ч) коэффициент проникновения рассчитать не удалось, так как препарат в крови уже не определялся.

Полученные данные свидетельствуют о хорошей тканевой фармакокинетике азитромицина – препарат в высокой степени накапливается в ткани и секрете предстательной железы и длительно там сохраняется.

Для антибактериальных препаратов важен не только уровень препарата в крови и тканях, но в большей степени соотношение тканевых концентраций и значений МПК для возбудителей инфекций. На рис. 2 представлены концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы и значения МПК основных возбудителей ИППП. Средние значения МПК90 азитромицина в отношении этих микроорганизмов следующие [2, 3]:

Chlamydia trachomatis – 0,125;
Ureaplasma urealyticum – 0,12–1,0;
N.gonorrhoeae – 0,03;

Концентрации азитромицина в секрете и ткани предстательной железы превышали значения МПК90 указанных микроорганизмов во все сроки наблюдения вплоть до последней точки (72 ч).

В эксперименте и исследованиях на животных было показано, что клинический и бактериологический эффект макролидных антибиотиков прямо зависит от времени превышения их концентраций значений МПК90 возбудителей, причем условием положительного эффекта является превышение концентрациями МПК в течение как минимум 40% интервала дозирования. Учитывая, что через 3 дня после приема концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы в 2–16 раз превышали значения МПК, и принимая это значение времени за 40%, можно прогнозировать сохранение эффекта азитромицина в течение как минимум 7 дней после однократного приема. Это подтверждает возможность назначения азитромицина при хламидийных и микоплазменных инфекциях с интервалом 7 дней.

В отличие от других макролидов азитромицину присущ также концентрационно-зависимый эффект, поэтому основным фармакодинамическим параметром, определяющим эрадикацию возбудителей, является отношение площади под фармакокинетической кривой “концентрация-время” (AUC) в интервале 24 ч к значению МПК90 микроорганизмов. При этом предиктором эффекта является значение этого показателя 25 и выше. Расчетные значения AUC/МПК90 для C.trachomatis составили 866, U.urealyticum – 108, N.gonorrhoeae – 3610, что еще раз подтверждает выраженный бактерицидный эффект азитромицина при этих инфекциях.
Сходные высокие концентрации азитромицина в секрете предстательной железы отмечены и в других исследованиях. В исследовании M. LeBell и соавт. [4] концентрации азитромицина в секрете простаты через 48 ч после однократного приема внутрь 1 г составили 1,8–2 мкг/мл. Хотя значения МПК90 азитромицина в отношении C.trachomatis в среднем составляют 0,125–0,25 мкг/мл [5], имеются данные, что для полного подавления этого микроорганизма требуются концентрации 1 мкг/мл [6]. Полученные нами данные свидетельствуют, что наблюдаемые концентрации азитромицина в секрете/ткани простаты с большим запасом превышают это значение.

Высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина в ткани предстательной железы наблюдали M. LeBell и соавт. [7]: после однократного приема внутрь 1 г концентрации азитромицина в простате составили 5,31 мкг/г через 1 нед и 1,7 мкг/г через 2 нед. G. Foulds и R. Johnson [8] показали, что после трехкратного приема азитромицина (500 мг с интервалом 24 ч) концентрации в предстательной железе превышали 2 мкг/мл в течение 3 дней, а 1 мкг/мл в течение 5 дней. По данным других исследований [9, 10], после приема азитромицина внутрь в дозе 250 мг с интервалом 12 ч концентрации препарата в предстательной железе составили 1 мкг/г через 12 ч и превышали 1 мкг/г в течение 60 ч после последней дозы. Полученные данные позволили сделать заключение, что благодаря уникальной тканевой фармакокинетике азитромицин может назначаться при урогенитальных ИППП короткими курсами либо с длительными интервалами между приемами [11].
Полученные в эксперименте данные нашли клиническое подтверждение. В частности, G. Ridgway [12] подчеркивает, что при хламидийных урогенитальных инфекциях 100% эрадикация возбудителя достигается при однократном приеме азитромицина в дозе 2 г, а клинический эффект азитромицина в этом режиме равен применению доксициклина в дозе 200 мг в сутки в течение 1 нед.

Заключение
Проведенные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении азитромицина в секрет предстательной железы, при этом там создаются концентрации препарата, в 2–4 раза превышающие сывороточные. Азитромицин в высоких концентрациях накапливается в ткани предстательной железы. Концентрации азитромицина в секрете/ткани предстательной железы превышают терапевтический уровень (МПК90 для основных возбудителей ИППП) в течение всего периода наблюдения (72 ч).

Полученные данные обосновывают практику редкого дозирования азитромицина при урогенитальных инфекциях. Фармакодинамический анализ показывает возможность назначения азитромицина при хламидийной инфекции с интервалом как минимум 7 дней.

Литература
1. Naber KG, Weidner W. In: D.Armstrong, J.Cohen,eds. Infectious
Diseases. Mosby, London, 1999; 58.1-58.2.
2. Bauernfeind A. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. C): 39-49.
3. Ridgway GL. In: H.C.Neu, L.S.Young, S.H.Zinner, eds. New Macrolides, Azalides and Streptogramins – Pharmacology and Clinical Applications. New York, 1993; 25-30.
4. LeBell M, Billson S, Allard S et al. The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venice, Italy, 1994; abstr. 201.
5. Slaney L, Chubb H, Ronald A, Brunham R. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl. A): 1–5.
6. Walsh M, Kappus EW, Quinn TC. Antimicrob Ag Chemother 1987; 31: 811–2.
7. LeBell M, Gregoire M, Vallee F et al. The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, Portugal, 1996; abstr. 4.15.
8. Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (Suppl. A): 73-82.
9. Shepard RM, Weidler DJ, Garg DC et al. Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New York, USA, Oct. 4–7, 1987; abstr. 239.
10. Foulds G, Shepard RM. J Chemother Infect Dis Malign 1989; 1 (Suppl. 1): 402.
11. Hoepelman IM, Schneider MME. Intern J Antimicrob Agents 1995; 5: 145–67.
12. Ridgway GL. 21st International Congress of Chemotherapy. Amsterdam, 2001; abstr. 41-23.

– Добрый день, уважаемые коллеги! У нас в Санкт-Петербурге тепло. Кишечные инфекции пока не свирепствуют. Но мы морально должны быть готовы к тому, что проблема, как ни была решена до появления нас на свете, так, вероятно, и не будет решена в ближайшее время.

Если посмотреть на оценки Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), то кишечные инфекции занимают достаточно высокое место как причина смерти в мире. Четвертое место в странах с низким уровнем дохода. Шестое место в целом в странах всего мира.

(Демонстрация слайда).

Самой интересной, наверное, является самая нижняя строчка на этом слайде. Доля населения, умирающего по причине кишечных инфекций, в развитых странах и во всем мире отличается буквально на 0,001%. Если сравнить со странами, которые считаются высокоразвитыми, то разница будет составлять всего лишь 0,006%.

Как для России, так и для США или каких-то стран африканского континента проблема сохраняет актуальность на долгие годы.

Принято считать, что сегодня наибольшую актуальность имеют инфекции, вызванные вирусной природой. Но если мы посмотрим на результаты европейского исследования по эффективности диагностики бактериальных кишечных агентов, то видим, что на один случай кампилобактериоза, который диагностируется в Европе, в среднем приходится 274 недиагностированных случая.

Это касается и сальмонеллеза, и шигеллиоза и эшерихиоза. Мы должны себе отдавать отчет в том, что около половины случаев может быть связано с вирусами. Но около половины случаев – это бактериальные агенты, которые требуют специфического внимания.

(Демонстрация слайда).

Этот домик здоровья и пути к выздоровлению больного с кишечной инфекцией базируется на режиме питания. 4 столба в виде этиотропной терапии, регидратации, патогенетической терапии и симптоматической терапии обязаны быть полностью представлены, но грамотно и взвешено у каждого пациента.

Сегодня мы говорим лишь об одном крайнем столбе – это этиотропная терапия, которая имеет свои проблемы. Не существует единой схемы, выучив которую можно вылечить каждого больного. Нет препарата, которому можно было бы отдать стопроцентное преимущество во всех случаях. Проблему антибиотиковой резистентности не решили пока ни для одного возбудителя, ни для одного антибиотика.

02:45

Особая неприятность связана с тем, что резистентность формируется как мультирезистентность изначально.

В тех условиях, когда пациенты и врачи имеют рекомендации, в которых равнозначно позиционируются как препараты первой линии (2-3 средства), как препараты второй линии (3-4 средства), мы должны иметь какие-то основания для дополнительного положительного или отрицательного решения в пользу того или иного препарата.

Кроме антимикробного действия есть смысл учитывать и другие эффекты, о которых сейчас мы и попробуем поговорить.

Принципиальное значение имеет разделение диарей на случаи, которые случаются у резидентов (тех, кто проживает в данном регионе) и нерезидентов (или диарея путешественников). Важное значение имеет выделение групп пациентов, у которых болезнь протекает с гемоколитом или без гемоколита.

Говоря о диареях путешественников, что следует учесть. Основные этиологические агенты, мешающие жить нашим путешественникам – кишечные палочки. Главный возбудитель – энтеротоксигенные палочки. Обратите внимание на зависимость от исследований страны пребывания и времени года. Доля энтероагрегативных и энтерогеморрагических штаммов меняется.

ВОЗ и классики, занимающиеся терапией диареи путешественника, ранее рекомендовали 4 группы препаратов с разной степенью доказательности. Сегодня это «Триметоприм» (“Trimethoprim”), «Сульфаметоксазол» (“Sulfamethoxazole”) в связи с ростом глобальной резистентности. С хорошим уровнем доказательности мы можем оперировать тремя группами препаратов: фторхинолоны, «Рифаксимин» (“Rifaximin”) (невсасывающийся препарат) и «Азитромицин» (“Azithromycin”).

04:28

(Демонстрация слайда).

Если по уровню доказательности они сопоставимы, то вы видите в комментариях, что для фторхинолонов следует не забывать о побочных эффектах и формировании внекишечной резистентности. Для «Рифаксимина» при хорошем уровне безопасности не снимается вопрос о терапии с гемоколитом. «Азитромицин», несмотря на всю свою прелесть, все-таки не может применяться абсолютно для всех инфекций и инфекций, протекающих с гемоколитом. Есть проблемы формирования резистентности.

(Демонстрация слайда).

Так выглядят рекомендации на сегодняшний день по лечению диареи путешественника. Антибиотики не рекомендованы для лечения легких случаев. Даже «Лоперамид» (“Loperamide”), который активно предлагается в этих случаях, не обязателен.

Средняя часть слайда посвящена четырем препаратам, которые стоят последовательно и равно одинаково. Возникает вопрос: как их выбирать.

Сравнивая эффективность, мы видим, что «Рифаксимин» не уступает по своей эффективности фторхинолонам, как с точки зрения выбора дозировки (двукратно можно применять), так и с точки зрения получения конечного результата в виде прекращения диареи.

Какие факторы могут быть учтены. Если мы посмотрим на первую строчку, то мы видим, что фторхинолонам никуда не деться от фотодерматитов в ряде случаев. Никуда не деться от ограничения по возрасту, по наличию беременности и проблеме формирования внекишечной резистентности.

Для макролидов большинство ограничений снято, за исключением того, что у взрослых достаточно быстро формируются резистентные штаммы. Они регистрируются.

«Рифаксимин» занимает позицию, достаточно выгодную с точки зрения сравнения по этим ограничениям. Вместе с тем существует определенная настороженность в отношении резистентности, которая может быть преодолена данными, которые мы получаем по выживаемости мутантов, резистентных к «Рифаксимину».

Обсуждая проблему резистентности возникающих штаммов мутантов к «Рифаксимину», следует учесть несколько факторов. Первое – частота формирования этой резистентности. Второе – последствия. «Ципрофлоксацин» дает резистентность 10-8 в отношении кишечных палочек. Приблизительно на один порядок «Рифаксимин» отличается от тестового препарата.

06:41

Достаточно нечасто формируется резистентность у кластридий, анаэробных или аэробных кокков и бактерий. Но самое интересное, что формирование резистентности к «Рифаксимину» не сопровождается формированием резистентности к другим антибактериальным препаратам. Мультирезистентность в комплексе не характерна.

Формирование резистентности хромосомного типа снижает жизнеспособность штаммов и уменьшает вероятность передачи генов резистентности, горизонтально другим близким микроорганизмам.

Широкий диапазон ингибирующих концентраций «Рифаксимина» позволяет бороться с абсолютным большинством энтеропатогенов, с которыми мы можем столкнуться, обсуждая проблему диареи. Высокая концентрация в относительно небольшом биообъеме, распределение препарата в пристеночном слое слизи создает повышенные локальные концентрации. Они сохраняются в течение 3-4 дней, даже после отмены препарата, сопровождая слизью препарат вдоль кишечной стенки.

(Демонстрация слайда).

Дополнительным преимуществом «Рифаксимина», применяемого в дозах от 600 мг до 1200 мг, является активность в отношении протозойных агентов. В этом американском исследовании представлено лечение пациентов, у которых были микст-инфекции.

Антипаразитарная активность достаточно заметна и интересна. Диарея путешественника – это, конечно, замечательное событие. Но желательно не болеть. С точки зрения профилактики антибактериальные препараты использовались, используются и, наверное, будут использоваться еще долгое время.

В 1970-е годы активно применялись препараты всасывающиеся, с системными эффектами. Но с середины 1980-х годов было рекомендовано ограничить применение препаратов, перейдя к поступившим на рынок препаратам невсасывающимся. С 1992-го года применение невсасывающихся препаратов рассматривается достаточно перспективным, за исключением тех случаев, когда есть основания использовать препараты системного эффекта при выезде в регионы, где распространены чувствительные к ним инфекции или, возможно, высокий риск заражения.

08:41

Сравнение эффективности «Рифаксимина» с плацебо показывает, безусловно, в несколько раз большую эффективность. Здесь не идет речь о случайности. Речь идет о достаточно хорошем качестве и работе препарата. Дозировки, которые могут использоваться при практическом применении – всего лишь 200 мг в сутки.

Одно-двухнедельный прием не приводит к катастрофическим изменениям в составе ни микрофлоры толстой кишки, ни микрофлоры тонкой кишки.

Особым свойством «Рифаксимина» является растворимость в зависимости от объемов присутствующей желчи. Высокая растворимость в тонкой кишке обеспечивает и высокий профилактический эффект и высокую эффективность при наличии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Достаточно плавно снижающаяся концентрация препарата по ходу толстой кишки обеспечивает микробиоцитосохраняющий эффект и возможность сохранения нормальной микрофлоры. Или, как будет показано далее, применение с пробиотиками.

Говоря о диарее резидентов, то есть тех, кто болеет на своей территории, следует обратить ваше внимание на несколько принципиальных моментов, связанных, прежде всего, с эшерихиозами.

Эшерихиозы в прошлом году показали, какими они могут быть тяжелыми на примере вспышки в Германии. Уроки этой вспышки я вам сейчас постараюсь продемонстрировать. Энтеротоксигенные эшерихиозы, диарея путешественников и диарея резидентов лечатся приблизительно по одинаковой схеме. Тут никаких особенностей нет.

Также эти схемы применяются для лечения диарей, вызванных энтеропатогенными и кишечными палочками. Сложности возникают в отношении энтероагрегативных штаммов и энтерогеморрагических штаммов.

Рассматривая эффективность «Рифаксимина», в отношении этой группы возбудителей обоснованно показано, что в течение 4-8-ми часов уменьшается степень активности продукции энтеротоксигенными кишечными палочками как термолабильного, так и термостабильного токсина.

(Неразборчиво, 10:35) и энтероагрегативные штаммы в меньшей степени продуцируют факторы патогенности. При этом на фоне применения «Рифаксимина» отмечена меньшая продукция интерлейкина-8, играющего роль в патогенезе этих состояний.

10:48

Применение «Рифаксимина» позволяет контролировать жизнеспособность и популяцию энтероагрегативных кишечных палочек. Вся группа эшерихиозов попадает под более эффективное влияние всасывающегося препарата, чем применение системных препаратов.

(Демонстрация слайда).

Слайд, посвященный итогам эпидемии, вызванной E. сoli О104 в Германии. Справа вы видите хорошие препараты, которые эффективно используются для лечения сальмонеллеза, дизентерии или каких-то других инфекций. Не работали на этой группе больных.

На сегодняшний день тактика терапии эшерихиозов, вызванных энтерогеморрагическими кишечными палочками с высоким риском развития гемолитико-уремического синдрома, основаны на применении карбопенемов в тех случаях, когда требуется системная терапия. «Рифаксимина» как невсасывающегося препарата в случаях, когда местная терапия показана, и нет необходимости в системных действиях.

Рекомендованные дозы неоднозначны – от 600 мг до 1200 мг. Они не превышают средних терапевтических рекомендаций.

(Демонстрация слайда).

Трудно поставить диагноз по первому знакомству с больным. Но можно разделить пациентов хотя бы на 2 группы: больные с гемоколитом и без гемоколита. Здесь представлены схемы терапии больных без гемоколита. Эффективное применение «Рифаксимина» возможно, если посмотреть на ограниченные опыты, которые мы провели, сравнивая «Альфа Нормикс» (“Alfa Normix”) вместе с «Ципрофлоксацином».

Видно, что различия в длительности диареи в ключевом синдроме при этом заболевании меньше полусуток. Препараты опять равноэффективны как при диарее путешественника, так и при диарее резидентов.

Огромная проблема, которая встала в полный рост в течение последних лет. Вспышки с. difficile-ассоциированных заболеваний в Канаде с тридцатью летальными исходами говорят о том, что сегодня мы, к сожалению, мало знаем об этом заболевании и плохо диагностируем. Но терапевтическую тактику мы отчетливо представляем как по зарубежным публикациям, так и по собственному клиническому опыту.

«Метронидазол» (“Metronidazole”) позиционируется как препарат выбора по многим позициям. Прежде всего, по стоимости. Он используется для лечения легких и тяжелых первичных эпизодов. В случае отсутствия эффекта в течение трех дней от терапии переходим на применение «Ванкомицина» (“Vancomycin”).

«Ванкомицин» – это «золотой стандарт» в лечении этого заболевании. Но достаточно дорогой, поэтому первично он рекомендуется при тяжелом течении заболевания либо при рецидивах.

13:15

Что делать, если не получается вылечить пациента этими двумя лекарственными средствами. На сегодняшний день за рубежом существует «Фидаксомицин» (“Fidaksomicin”), который включен в рекомендации. У нас существует только «Рифаксимин».

«Рифаксимин» может использоваться для лечения этой группы пациентов в дозах от 400 мг до 800 мг в сутки в течение 10 – 14 дней. Особое преимущество он имеет у больных с поражениями печени. На сегодняшний день к нам, к сожалению, еще не пришли иммуноглобулины, которыми можно пользоваться для лечения этой группы больных. Нет у нас бактериофагов.

Интересным и принципиально важным для позиционирования «Рифаксимина», как минимум, третьим средством антикластридиозной направленности является очень высокий уровень бактериологической эффективности, достигающей 73%. В то время как для «Метронидазола» и «Ванкомицина» этот показатель составляет порядка 65%.

В этом исследовании антибиотики назначались в течение 14-ти дней. Меньший курс имеет больший шанс на рецидив.

Еще одно обстоятельство. Сегодня крайне сложно найти пациентов, которые не имеют никаких проблем со стороны метаболических расстройств или болезни печени.

Как взаимодействуют антибиотики с печенью, и есть ли какие-то риски. Дисульфирамоподобные реакции, известные достаточно хорошо, числятся за «Метронидазолом», за «Фуразолидоном», за «Цефаперазоном» (“Cefoperazone”). Достаточно широкий спектр препаратов, попадающих в эту зону.

14:41

(Демонстрация слайда).

Ряд препаратов откровенно не рекомендован при заболеваниях печени. Весь спектр антимикробных средств представлен на этом слайде. Всегда ли мы вспоминаем, что эти препараты ограниченно разрешены.

Риск гепатотоксичности возрастает и по фторхинолонам. В частности, здесь присутствует «Моксифлоксацин» с риском 4.3 на фоне болезни печени.

Лекарственное взаимодействие – немаловажная проблема, как на уровне кишечника, так и внекишечное взаимодействие. «Рифаксимин», обладая другими механизмами метаболизма и всасываясь в крайне малом объеме, еще способен стимулировать цитохром Р450. Это способствует метаболизму других ксенобиотиков.

Этого мало. Как оказалось, применение этого препарата у больных с пораженной печенью способствует не только уровню циркулирующего эндотоксина и провоспалительных цитокинов, но имеет и определенные вазо- и кардиотропные эффекты. Конечно, они не прямые, а опосредованные. Тем не менее, это дополнительный «бонус», который получают эти тяжелые пациенты.

Сегодня достаточно активно предлагается применять антибиотики вместе с пробиотиками. Насколько эта терапия эффективна и безопасна для пробиотиков. Эти два исследования, представленные на слайде, показывают возможность применения, как минимум, бифидосодержащих препаратов вместе с «Рифаксимином».

Пробиотические свойства штаммы в присутствии «Рифаксимина» не теряют. Эта комбинированная терапия оказывается вполне возможной.

Еще интересные данные получены буквально в течение последних 5-7-ми лет. Они касаются сродства «Рифаксимина» с pregnane X-рецептором, участвующим в регуляции адекватного неспецифического и иммунологического ответа. Эти свойства являются интересными и важными с точки зрения применения препарата при лечении не только кишечных инфекций, но и воспалительных заболеваний кишечника.

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнения то, что наши представления о частоте и выявляемости кишечных инфекций несколько занижены. На самом деле этих пациентов больше. Но не надо рассматривать каждого пациента с диареей как инфекционного. Надо искать и другие факторы и причины и полноценно обследовать больных.

Мы должны сохранять настороженность в отношении возможной причины кишечной инфекции, вызванной бактериальными агентами, и адекватно выбирать антибактериальную терапию. Далеко недооцененными на сегодняшний день являются диареи путешественников и нозокомиальные диареи, вызванные в том числе с. difficile.

Терапия диарей и кишечных инфекций не может быть безальтернативной. Грамотная оценка выраженности симптомов, лихорадки позволяет выбрать препараты с системным или местным действием. Среди препаратов с системным действием нет альтернативы фторхинолоном. А среди препаратов невсасывающихся на нашем рынке нет альтернативы «Рифаксимину».

С. Difficile-ассоциированные заболевания должны быть второй целью для применения этой группы препаратов. В частности, «Рифаксимина».

(Демонстрация слайда).

Лишь грамотное использование всех современных возможностей (как эта черепаха выбралась из загона), наверное, может позволить нам выбраться из проблемы лабиринта кишечных инфекций.

Спасибо.

Источник