Clostridium difficile диарея лечение

Автор: Трубачева Е.С., врач – клинический фармаколог

Разговор о клостридиях был бы неполным без самого внутрибольничного представителя оных — Clostridium difficile. К тому же сейчас самый подходящий случай о нем вспомнить, так как всевозможные схемы, в том числе и антибактериальной терапии, в лечении вирусных пневмоний, вызванных SARS-CoV-2, в перепрофилированных больницах могли еще сильнее натренировать внутрибольничную микрофлору, в состав которой и входит вышеупомянутая клостридия.

В настоящее время токсигенные штаммы C.difficile рассматриваются как однозначные возбудители внутрибольничных инфекций. То есть вызываемый ими псевдомембранозный колит является заболеванием, связанным с оказанием медицинской помощи, то есть ятрогенным. А все мы знаем, как Следственный Комитет к этому относится и, что самое главное, останавливаться не собирается (согласно последнему интервью председателя СК А. Бастрыкина). Поэтому необходимо максимально подробно разораться, как данное заболевание вызывается, что его провоцирует и как этого если не избежать, то максимально эффективно пролечить. Об этом и будет нынешний разговор.

Микробиологические аспекты

C.difficile, как и остальные клинически значимые клостридии, является строгим анаэробом. Основным поражающим фактором для нее, так же как и для остальных клостридий, являются токсины, и так же, как и другие клостридии, C.difficile умеет образовывать споры. Заболевание, вызываемое токсигенной C.difficile,именуется псевдомембранозным колитом.

Теперь отметим частности:

1. C.difficile широко распространены в природе — в естественных водоемах, почве, бассейнах, но они не обладают свойствами вырабатывать токсины и потому не имеют клинического значения.
2. У C.difficile имеются природные антагонисты, которые могут и подавляют ее бесконтрольное размножение в толстом кишечнике. К таким антагонистам относятся энтерококки, лактобактерии, бифидобактерии, неспорогенные анаэробы и — внезапно — синегнойные палочки. До тех пор, пока эта флора цела, никаких проблем C.difficile не доставит.
3. Если антагонисты по какой-либо причине погибли или их количество резко уменьшилось, то C.difficile получает селективное преимущество и помимо бурного размножения начинается не менее бурное токсинообразование. К клинически значимым токсинам C.difficile относятся энтеротоксин А и цитотоксин В, которые относятся к семейству «больших токсинов клостридий». Причем надо иметь в виду, что токсины работают исключительно в паре, и C.difficile,не обладающая полным набором оных, не может вызвать классический псевдомембранозный колит (ПМК).
4. Отдельно стоит отметить феномен, который касается новорожденных и детей до одного года. В кишечниках до 70% совершенно здоровых детей могут быть обнаружены C.difficile,причем продуцирующие токсин Аи при этом не вызывающие абсолютно никакой клиники, хотя на них и пытаются иной раз повесить «внезапную смерть новорожденных». Но до тех пор, пока нет никакой клиники, этот феномен должен рассматриваться как здоровое носительство, тем более что к концу первого года жизни уровень носительства опускается до 9%, а дальше становится одинаковым со взрослой популяцией — не более 3%. Почему не развивается заболевание? Считается, что это связано с незрелостью рецепторного аппарата кишечника, и он просто «не видит» токсин, а потому и не реагирует.

Эпидемиологические аспекты

Основным источником токсигенных C.difficile является либо больной, либо здоровый носитель. Путь распространения — фекально-оральный либо контактный. Так как споры C.difficile благополучно сохраняются до 180 суток, то некоторые вспышки могут происходить без видимо определяемого источника — достаточно плохо убранных туалетных помещений стационаров, а также давно или неправильно обработанных матрасов. Кроме того, если вдруг в отделении оказался бессимптомный носитель C.difficile из числа медицинского персонала, а остальные не особенно привыкли мыть руки, то эти самые споры будет разносить каждый второй сотрудник уже не отделения, а всей больницы — на руках, халатах, смартфонах, рассаживая ее по столам, перилам и клавиатурам, совершенно бессимптомно для себя, но с катастрофическими последствиями для больных.

Почему именно стационары? Потому что именно здесь используется самое большое количество антибактериальных препаратов, в том числе не всегда обоснованно, и C.difficile может получить селективное преимущество ввиду уменьшения количества бактерий-антагонистов, ранее сдерживавших ее размножение и токсиновыделение.

В каких отделениях чаще всего возможны случаи (или даже целые вспышки) псевдомебранозных колитов?

• Отделения реанимации и интенсивной терапии из-за максимального использования антибактериальной терапии
• Хирургические отделения практически любого профиля
• Ожоговые отделения
• Онкологические отделения, использующие химиотерапевтические препараты

Поэтому если ваш пациент в течение недавнего прошлого оказывался по какой-либо причине в одном из таких отделений, то надо иметь в виду риск возможного носительства токсигенных C.difficile и развития ПМК в случае назначения антибиотиков.

Какие антибиотики чаще всего провоцируют рост количества тоскигенных C.difficileи развитие псевдомембранозного колита?

• Высокий риск демонстрируют клиндамицин, цефалоспорины третьей генерации (самый опасный — цефтриаксон, особенно в высоких дозировках), фторхинолоны
• Средний риск отмечается при использовании пенициллинов и цефалоспоринов с узким спектром (таких как цефтазидим), карбапенемов, макролидов, ко-тримоксазола
• Низким риском обладают метронидазол, тетрациклины, ванкомицин, аминогликозиды
• Риск отсутствует при использовании сульфаниламидов, нитрофурантоина и фосфомицина

Проще говоря, то, что выбивает из толстой кишки основных конкурентов C.difficile, то и обеспечивает высокие риски развития ПМК. Но, помимо антибиотиков, ПМК провоцируют и цитостатические препараты, такие, как, например, препараты платины и метотрексат.

Какие пациенты подвергаются риску заражения токсигенной C.difficileи развитию ПМК? Чаще всего это изначально тяжелые пациенты с ожогами, после операций на толстом кишечнике, пациенты с почечной недостаточностью и любые пациенты, находящиеся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. А пациенты с ВИЧ почему-то показывают статистику, аналогичную основной популяции — не больше и не меньше.

Исходя из всего сказанного, главным в деле сдерживания C.difficile является профилактика, краеугольным камнем которойстоит эпидемиологический надзор. Только тотальная чистота рук, туалетных комнат, как у пациентов, так и персонала, а также строжайшее выполнение требований СанПина, особенно в лечебных учреждениях, уже столкнувшихся с этим зверем, способна предотвратить новые случаи. Напомню, что летальность при псевдомембранозном колите — более 50%, а при развившемся токсическом мегаколоне — 100%.

Клинические аспекты

Основная проблема, связанная с C.difficile, — это ее диагностика. С одной стороны, все просто — давно есть коммерческие тест-системы, позволяющие проведение экспресс-тестов для обнаружения токсинов, с другой — ну и кто, положа руку на сердце, хоть раз в живую их видел? Автор за 15 лет работы не видела ни разу. Микробиологическая же диагностика требует наличия в лаборатории не только анаэробного анализатора, но еще и специально обученного бактериолога. И где всю эту роскошь взять? Вот и приходится практическому врачу ставить диагноз исходя из клинических проявлений, не забывая о дифдиагностике с другими возможными инфекционными заболевания толстого и тонкого кишечника (про которые мы уже написали в более ранних статьях: см. здесь, здесь и здесь). Кроме того необходимо думать о внутрибольничных кишечных инфекциях, которые тоже никто не отменял (хотя и давно не видел).

При этом нужно помнить и об антибиотик-ассоциированных диареях, ничего общего с ПМК и C.difficile не имеющими и объясняющимися исключительно фармакодинамикой назначенных препаратов. Например, диарея, связанная с приемом амоксициллина/клавуланата вызвана тем, что метаболиты оного стимулируют моторику толстой кишки, или макролиды, действующие на мотилиновые рецепторы и вызывающие точно такую же диарею. А уж когда эти два препарата назначены в комбинации, как любят делать в амбулаторной практике, то антибиотик-ассоциированная диарея не прилетит только к самым стойким пациентам. Кстати, если до сих пор не предупреждаете пациентов об этом чрезвычайно слабительном эффекте — то начинайте. Но, повторимся, к C.difficile это все не имеет совершенно никакого отношения. Почти всегда амбулаторные состояния решаются заменой препарата на что-то менее агрессивное в отношении кишечника и пересмотром сопутствующей терапии (например, там могут оказаться еще и НПВС, которые тоже способны провоцировать диарею).

Чем же диарея при инфицировании C.difficile отличается от всего остального? Четкой связью с госпитализацией и началом приема антибиотиков, особенно если пациент за пару месяцев до попадания к нам в руки побывал на госпитализации в ранее указанных отделениях. Если на третий день после назначения, например, цефтриаксона у такого пациента развилась диарея, тут же должен прозвучать тревожный звоночек. Если есть доступ к экспресс-тестам — определить наличие токсинов, если нет, то сразу отменять антибиотик. Если необходимость в антибактериальной терапии все еще существует, менять его на препарат из безопасного перечня. Бета-лактамы не назначать! Никакие! До выяснения происходящего с пациентом. За самим пациентом в это время (сутки, максимум двое) необходимо очень внимательно наблюдать и ни в коем случае не назначать никаких препаратов, снижающих моторику кишечника.

Если смена антибактериального препарата ничего в состоянии пациента не изменила, количество эпизодов диареи тоже нарастает или начинает пальпироваться напряженная толстая кишка, то речь может идти уже о псевдомембранозном колите, подтвердить который можно эндоскопическими методами, где в заключении будет указано наличие характерных псевдомембран на отдельных участках или всем протяжении толстой кишки, доступной к осмотру.

Чем и как лечить?

• Во-первых, такой пациент нуждается в изоляции, иначе перезаражает всех вокруг
• Во-вторых, все зависит от тяжести проявления симптомов, при легкой и средней используем пероральный метронидазол (нам необходимо доставить препарат в просвет кишки), при тяжелой — ванкомицин, и тоже перорально, главное, чтобы токсического мегаколона не было, так как в этом случае у пациента остаются максимум сутки, а летальный исход при этом состоянии стопроцентный

В чем преимущество метронидазола? Он не вызывает селекции резистентных штаммов энтерококков (об энтерококках мы рассуждали здесь), более доступен и в разы дешевле даже самого дешевого ванкомицина. При этом в связи с бесконтрольным его использованием на любой случай диареи образовал уже довольно приличный пул штаммов C.difficile, к нему устойчивых, поэтому метронидазол не стоит назначать пациентам, у которых уже наблюдались эпизоды внутрибольничных диарей, им же леченные, так как не факт, что перед вами не окажется пациент с уже перенесенным эпизодом ПМК, которому вегетативные C.difficile выбили, а споры устойчивых форм именно сейчас дождались своего часа.

В заключение отметим, что сейчас начали возвращаться в строй стационары, бывшие «ковидариями», в которых что только ни использовалось, а сотрудники после долгих месяцев нахождения в спецзащите могут резко расслабиться на предмет соблюдения санитарно-эпидемиологических правил, и именно для этого мы и напомнили про C.difficile,которая, как мина замедленного действия, может рвануть там, где ее совершенно не ждали. Поэтому лучше не расслабляться.