Дисбактериоз при сахарным диабете 2 типа

Совокупность бактерий, вирусов и грибков, которые живут в теле человека и на нем, вместе известны как микробиота (устаревшее – микрофлора), в последнее время рассматривается, как важный фактор в физиологии и заболеваниях человека. В частности, кишечник представляет собой биологическую нишу, в которой обитают разнообразные микробы, которые влияют почти на все аспекты биологии человека через их взаимодействие с хозяином; новые технологии раскрывают все больше подробностей во взаимодействии хозяина и микроба.

В подробном обзоре научных публикаций, который был опубликован в прошлом выпуске Frontiers in Endocrinology, исследователи объясняют, что выявлено несколько молекулярных механизмов, которые связаны с функциональными отношениями между микробитой и гликемическим контролем. Некоторые микроорганизмы могут участвовать в регуляции глюкозы в крови через:

Производство инкретина (экстракт слизистой кишечника). Инкретины помогают увеличить производство инсулина. Они обычно производятся в кишечнике в ответ на прием пищи. Было показано, что у людей с сахарным диабетом 2 типа более вероятно снижение выработки инкретина. Некоторые бактерии могут напрямую регулировать секрецию инкретина за счет производимых ими метаболическими соединений. Это значит, что опосредовано такая микробиота связана с гликемической регуляцией.

Производство жирных кислот короткой цепи. Наше питание обеспечивает микроорганизмы субстратом, которым они питаются (неперевариваемые пищевые волокна – клетчатка, пектин, инулин, лактулоза и т.п.). Это своеобразная стимуляция роста бактерий, причем употребление пребиотиков (неперевариваемых пищевых волокон) эффективнее, чем употребление продуктов с самими бактериями (пробиотики). Кишечные бактерии генерируют жирные кислоты короткой цепи, которые наш организм может использоваться в качестве субстрата. Интересно, что было показано, что эти молекулы важны для регуляции уровня глюкозы в крови.

Метаболизм желчных кислот: желчные кислоты – это соединения, вырабатываемые печенью, которые способствуют пищеварению и усвоению определенных питательных веществ. Хотя многие исследования все еще продолжаются и многие пробелы в знаниях остаются, следует отметить, что все больше фактов свидетельствует о том, что взаимодействия микробиота-желчные кислоты также играют роль в быстром улучшении гликемического контроля после бариатрической операции (операция по уменьшению размера желудка).

Регулирование жировой ткани. Жировая ткань все чаще рассматривается, как сложный орган, который влияет на множество физиологических процессов, в том числе и на регуляцию обмена глюкозы (например, чувствительности к инсулину). Интересно, что было показано, что определенные микроорганизмы могут регулировать уровень воспаления и влиять на функции жировой ткани.

Более того, недавние исследования также выявили другие подходящие пути для исследования, включая специфические воспалительные пути и эндоканнабиноид*-опосредованную регуляцию.

*Эндоканнабиноидная система – система в организме человека, в которой по требованию тела выделяется вещество эндоканнабиод, который выполняет роль нейротрансмиттера (вещество, которое проводит сигналы между нервными клетками или от нейронов к исполнительным клеткам -мышцам, клеткам желез и т.п.).
Эндоканнабиодная система влияет на ряд основных функций в организме, в т.ч.: аппетит, метаболизм, боль, сон, настроение, подвижность, температура, память и обучение, иммунитет, воспалительные процессы, нейронное развитие, нейропротекция, сердечно-сосудистая функция, пищеварение, репродукция.
Помимо поддержания основных функций, эндоканнабиноидная система также реагирует на болезни. Выявлено, что количество эндоканнабиодных рецепторов увеличивается при заболеваниях, связанных с болевым синдромом (прим. онкология, хроническая боль, артриты).

Диабет 1 типа

Неудивительно, что микробиота может играть роль в аутоиммунном заболевании, поскольку способность микроорганизмов влиять на иммунные процессы хорошо известна. Фактически, были выявлены связи между частотой диабета 1 типа и специфическими профилями микробиоты (соотношениями разных видов микроорганизмов).

Bacteroidetes phylum, семейство Bacteroidaceae и род Bacteroides чаще встречались у аутоантителпозитивных детей, чем у аутоантителнезависимых сверстников. Faecis roseburia faecis был более распространен у аутоантителнегативных детей, чем у аутоантителпозитивных детей, тогда как Clostridium perfringens был более распространен у детей с аутоиммунитетом бета-клеток, чем у детей без них. Род Bacteroides был связан с положительностью аутоантител.
У детей с более высоким числом аутоантител было меньше бактерий, которые производят короткоцепочечных жирных кислот, чем у контрольных детей. Авторы предполагают, что соотношение определенных бактериальных результатов с числом положительных аутоантител может указывать на роль дисбиоза в прогрессировании аутоиммунного процесса в сторону заболевания диабетом.

Однако эксперты также отмечают, что некоторые исследования противоречат друг другу. Это может быть отчасти связано с демографическими (географическими) различиями в исследовательских группах. Авторы недавнего обзора публикаций, в которых изучались полученные данные, предположили, что микробиота кишечника может быть более вовлечена в процесс перехода от начала аутоиммунитета к бета-клеткам до диабета 1 типа, чем в само заболевание.

Некоторые эксперты считают, что лучшее понимание микробиоты в том, что касается возникновения и прогрессирования диабета 1 типа, может выявить потенциальные стратегии профилактики и лечения.

Диабет 2 типа

При диабете 2 типа установлено, что микробиота играет важную роль в регуляции сахара крови. Здесь задействованы ряд факторов в регуляции жировой ткани ( факторы ожирения, инсулинорезистентности, воспалений). Интересно, что некоторые лекарства против диабета 2 типа (например, метформин), как было показано, изменяют кишечную микробиоту. В настоящее время неясно, способствуют ли эти изменения терапевтическому эффекту.

Аналогично к 1 типу, эксперты считают, что лучшее понимание микробиоты поможет выявить потенциальные стратегии профилактики и лечения.

Как помочь своей микробиоте?

Есть несколько способов, как сбалансировать микробиоту и повысить количество полезных бактерий:

употребляйте продукты с пребиотиками и пробиотическими добавками;

не принимайте антибиотики без назначения врачом (для этого также есть ряд других факторов!);

не курите;

снизьте уровень стресса;

регулярно занимайтесь спортом;

поддерживать или стремитесь к оптимальной массе тела;

питайтесь полноценно, употребляйте наименее обработанную пищу с высоким содержанием клетчатки.

Выводы

Микробиота кишечника может играть роль в процессе развития диабета 1 и 2 типа. Хотя в настоящее время проводятся многочисленные исследования, эксперты отмечают, что мы находимся на вершине айсберга в понимании сложных взаимодействий внутри микробиоты и между микробиотой и хозяином. Пока мы не понимаем до конца взаимодействие хозяин-микроб, в т.ч. как соотношение разных штаммов организмов может провоцировать или, наоборот, защищать от возникновения заболеваний.
Однако, взгляд на микробиоту с такого угла позволяет сказать, что от вопроса защиты бетаклеток поджелудочной мы переходим к вопросу полного предотвращения заболевания.

Источник

По данным Всемирной федерации диабета распространенность сахарного диабета (СД) в 2010 году составит 285 млн, а к 2030 году — 438 млн, причем у 85–90% пациентов будет иметь место СД 2-го типа [1].

В настоящее время известно, что в патогенезе СД 2-го типа важнейшую роль играет ожирение. Так, у пациентов с ожирением I степени риск развития нарушений углеводного обмена возрастает в 2–5 раз, с ожирением II степени — в 10 раз, а с ожирением III степени — в 30–40 раз [2].

Жировая ткань играет немаловажную роль в развитии системного воспаления, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов: интерлейкина 6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) [3] и инсулинорезистентности (ИР) [4], которые являются факторами риска СД 2-го типа.

Развитие ожирения связано с нарушениями энергетического баланса организма, т. е. регуляции потребления, расхода и хранения энергии. Физиологические процессы, регулирующие вес, включающие периферические сигналы голода и насыщения, центральное интегрирование поступающей информации, комплексный ответ органов желудочно-кишечного тракта на прием пищи, являются предметом многих научных исследований [5, 6, 7, 8, 9].

В норме микрофлора кишечника представляет собой сбалансированную микроэкологическую систему, сложившуюся в процессе филогенетического развития человека. Биомасса микробов, заселяющих кишечник человека, составляет примерно 5% его общего веса. В 1 грамме содержимого слепой кишки обнаруживают около 2 млрд микробных клеток (более 500 видов) [10]. Жизненные формы представлены тремя доменами: эукариоты, археи и значительно преобладающие бактерии. Причем Bacteroidetes и Firmicutes составляют более 90% всех филотипов бактерий [11].

Нормальная микрофлора важна для поддержания гомеостаза и взаимодействия организма с окружающей средой, она выполняет защитную, ферментативную, иммунизирующую, синтетическую, детоксикационную и другие функции.

Метаболическая активность кишечной микрофлоры облегчает извлечение энергии из потребляемой пищи и помогает запасать ее в жировой ткани человека для последующего использования. Индивидуальные различия в способности к поглощению энергии из питательных веществ объясняют то, что некоторые пациенты с ожирением не страдают перееданием. Ряд исследователей считает, что кишечная микрофлора каждого человека имеет свою метаболическую активность и определенные изменения ее состава могут служить предрасполагающим фактором к развитию ожирения [12].

В серии экспериментов проводилась пересадка кишечной флоры безмикробным мышам, выросшим в стерильной среде. В результате наблюдалось увеличение массы жировой ткани за две недели на 60% без каких-либо изменений в питании, что сопровождалось развитием ИР, гипертрофией адипоцитов, повышением уровней лептина и глюкозы в крови [13]. Было установлено, что кишечная микрофлора влияет на энергобаланс не только за счет эффективного извлечения энергии из питательных веществ, но и за счет воздействия на гены, регулирующие ее расход и запасание [14].

Еще в одном исследовании проводилась пересадка безмикробным мышам кишечной флоры от худых и от толстых мышей. Оказалось, что безмикробные мыши, которым пересадили кишечную флору от толстых мышей, набирают вес гораздо быстрее, чем те, кому пересадили флору от худых собратьев [15]. Полученные данные позволили предположить, что изменения микрофлоры кишечника могут играть роль в патогенезе ожирения и требуют дальнейшего изучения.

Как было указано выше, ожирение и ИР тесно связаны с хроническим системным воспалением [16], которое может быть вызвано нарушениями состава кишечной микрофлоры [17]. Бактериальные липополисахариды (ЛПС) являются триггерным фактором системного воспаления, способствуя продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, ИАП-1. В экспериментах на мышах было показано, что диета с высоким содержанием жиров приводит к увеличению концентрации ЛПС в плазме крови вследствие дисбиоза кишечника (преобладания грамотрицательных микробов). Такая хроническая эндотоксемия способствует развитию метаболических нарушений, в том числе ожирения, ИР и СД [18]. Предполагают, что ЛПС через CD14-рецепторный аппарат влияют на чувствительность к инсулину, приводя к развитию этих расстройств [17]. Так, у пациентов с СД 2-го типа наблюдается более высокий уровень ЛПС, чем у пациентов без диабета [19].

И все-таки какие именно изменения кишечной микрофлоры происходят при ожирении? При анализе бактериального генома (микробиома) у мышей, страдающих наследственным ожирением, выявлено резкое снижение в кишечнике доли бактерий из группы Bacteroidetes по сравнению с обычными мышами, тогда как доля бактерий из группы Firmicutes, напротив, повышена [20]. Схожие изменения были выявлены и у людей: при обследовании 12 пациентов с ожирением обнаружено, что в их кишечнике меньше Bacteroidetes и больше Firmicutes по сравнению с контрольной группой худых людей. Затем пациентам была предписана низкокалорийная диета с ограничением жиров или углеводов, а исследователи в течение года следили за изменениями их кишечной флоры. Оказалось, что диета приводит к значительному снижению численности Firmicutes и росту численности Bacteroidetes, причем эти изменения коррелировали со степенью снижения массы тела [21].

Несмотря на то, что Bacteroidetes и Firmicutes являются доминирующими микроорганизмами в кишечном биоценозе, там также присутствуют метаногенные археи, среди которых преобладает Methanobrevibacter smithii. Эти выделяющие метан микроорганизмы повышают эффективность усвоения пищи микробным сообществом, поскольку они утилизируют водород и другие конечные продукты, образующиеся в результате ферментации полисахаридов. При двойной колонизации кишечника безмикробных мышей Methanobrevibacter smithii и Bacteroides thetaiotaomicron было установлено, что извлечение энергии из полисахаридов пищи более эффективно, чем при раздельной колонизации, и сопровождается увеличением массы жировой ткани [22].

Нормализация веса играет важную роль в лечении и профилактике СД 2-го типа. Очевидно, что изменение образа жизни и качества питания в сочетании с увеличением двигательной активности (т. е. создание энергетического дефицита) представляется основным способом коррекции ожирения [5]. И хотя роль микробиоценоза кишечника в регуляции энергетического обмена не до конца ясна, воздействие на кишечную микрофлору может способствовать коррекции ожирения и компенсации СД 2-го типа.

При применении антибиотиков у крыс с предрасположенностью к СД были выявлены различия в составе кишечной микрофлоры у животных с развившимся диабетом и без него: у крыс без диабета обнаружено более низкое содержание Bacteroidetes [23]. Исследователи предполагали, что изменения кишечной микрофлоры, вызванные приемом антибиотиков, приводят к снижению антигенной нагрузки и последующего воспаления, которое может способствовать деструкции бета-клеток поджелудочной железы.

В качестве «удобрения» для микрофлоры кишечника могут быть использованы пребиотики: вещества, неперевариваемые ферментами желудочно-кишечного тракта, ферментируемые нормальной микрофлорой (бифидо- и лактобактериями) и избирательно стимулирующие ее рост и развитие. К таким пребиотическим субстанциям относятся фруктоолигосахариды: инулин и олигофруктоза [24]. В экспериментах на крысах, получающих стандартную диету [25] или с высоким содержанием жиров [26], добавление в рацион олигофруктозы способствовало уменьшению потребления и расхода энергии, предотвращало увеличение массы тела. Эти результаты противоречат ранее обнаруженным данным: неперевариваемые олигосахариды приводили к повышению веса у мышей с наследственным ожирением вследствие усиления поглощения энергии [15].

Однако применение инулина у здоровых людей снижало поглощение жиров и энергии [27]. Использование олигофруктозы у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, способствовало селективному повышению содержания бифидобактерий в кишечнике и уменьшению эндотоксемии, а кроме того, оказывало положительный эффект на толерантность к глюкозе, глюкозоопосредованную секрецию инсулина и нормализовало воспалительный фон [28]. Применение пребиотического комплекса Эубикор у пациентов с СД 2-го типа легкой и средней степени тяжести продемонстрировало существенный гипогликемический эффект препарата: снижение уровня глюкозы крови натощак на 20–25% от исходного уровня по результатам шестинедельного курса лечения. Столь выраженная гипогликемическая активность обусловлена прежде всего уменьшением инсулинорезистентности и, вероятно, восстановлением чувствительности рецепторного аппарата клеток к действию инсулина, что подтверждалось снижением коэффициента HOMA-IR с 7,8 ± 0,8 до 5,6 ± 0,6 (р < 0,05) [29].

Пробиотики — апатогенные для человека бактерии, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий, обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры. Использование Lactobacillus rhamnosus PL60, вырабатывающих конъюгированную линолевую кислоту, у мышей с диетиндуцированным ожирением способствовало сокращению жировых депо [30]. После 8 недель перорального приема L. rhamnosus PL60 мыши теряли вес без изменений в потреблении энергии, причем снижение массы белой жировой ткани наблюдалось в основном за счет уменьшения количества адипоцитов, а не их размеров.

Поскольку число адипоцитов постоянно у взрослых людей и только изменение их размеров играет роль в развитии ожирения, возможность применения L. rhamnosus PL60 у людей не ясна. Неэффективность данного пробиотического подхода нашла подтверждение в результатах еще одного исследования: применение в течение одного года конъюгированной линолевой кислоты у 122 пациентов с ожирением не предотвращало увеличение веса [31]. Однако по результатам другого исследования пробиотики оказывали метаболические эффекты. Использование L. paracasei и L. rhamnosus у безмикробных мышей с пересаженной от человеческого ребенка микрофлорой вызвало модификацию микробиома и, как следствие, изменение энергетического, липидного и амикислотного обменов [32]. Таким образом, тесная взаимосвязь между энергетическим гомеостазом организма и кишечной микрофлорой говорит о возможной пользе использования пробиотиков для поддержания и восстановления метаболического здоровья человека.

Значительная распространенность СД и ожирения в мире способствуют интенсификации поиска факторов, играющих роль в патогенезе этих заболеваний. И хотя полученные данные многообещающи, необходимы дальнейшие исследования микроэкологии кишечника человека для решения вопроса: может ли целенаправленное изменение кишечной микрофлоры способствовать лечению пациентов с ожирением и СД 2-го типа.

Литература

Кочергина И. И., Уланова К. А. Пути коррекции инсулинорезистентности и метаболического синдрома при СД 2 типа. Роль Сиофора // РМЖ. 2007. Т. 15: № 28. С. 2160.
Wisse B. E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity // J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2792–2780.
Ferranini E., Natali A., Capaldo et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the study of insulin resistance (EGIR) // Hypertension. 1997; 30: 1144–1149.
Korner J., Leibel R. I. To eat or not to eat-how the gut talks to the brain // NEngl J Med. 2003; 349 (10): 926–928.
Huda M. S., Wilding J. P., Pinkney J. H. Gut peptides and the regulation of appetite // Obes Rev. 2006; 7 (2): 163–182.
Murphy K. G., Dhillo W. S., Bloom S. R. Gut peptides in the regulation of food intake and energy homeostasis // Endocr Rev. 2006 Dec; 27 (7): 719–727.
Camilleri M. Integrated upper gastrointestinal response to food intake // Gastroenterology. 2006; 131 (2): 640–658.
Neary N. M., Goldstone A. P., Bloom S. R. Appetite Regulation: From the Gut to the Hypothalamus // Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 60 (2): 153–160.
Барановский А. Ю., Кондрашина Э. А. Дисбактериоз кишечника. 3-е изд. СПб: Питер, 2008. 240 с.
Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005 Jun 10; 308 (5728): 1635–1638.
Backhed F., Ley R. E., Sonnenburg J. L., Peterson D. A., Gordon J. I. Hostbacterial mutualism in the human intestine // Science. 2005; 307 (5717): 1915–1920.
Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc Natl Acad Sci USA. 2004, Nov 2; 101 (44): 15718–15723.
Backhed F., Manchester J. K., Semenkovich C. F., Gordon J. I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice // Proc Natl Acad Sci US. 2007, Jan 16; 104 (3): 979–984.
Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A., Magrini V., Mardis E. R., Gordon J. I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. 2006; 444 (7122): 1027–1031.
Wellen K. E, Hotamisligil G. S. Inflammation, stress and diabetes // J Clin Invest. 2005; 115 (5): 1111–1119.
Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007 Jul; 56 (7): 1761–1772.
Cani P. D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., Neyrinck A. M., Delzenne N. M., Burcelin R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes in Mice // Diabetes. 2008, Jun; 57 (6): 1470–1481.
Creely S. J., McTernan P. G., Kusminski C. M. et al. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Mar; 292 (3): 740–747.
Ley R. E., Bдckhed F., Turnbaugh P. J., Lozupone C. A., Knight R. D., Gordon J. I. Obesity alters gut microbial ecology // Proc Natl Acad Sci USA. 2005, Aug 2; 102 (31): 11070–11075.
Ley R. E, Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006; 444 (7122): 1022–1023.
Samuel B. S., Gordon J. I. A humanized gnotobiotic mouse model of hostarchaeal-bacterial mutualism // Proc Natl Acad Sci USA. 2006, Jun 27; 103 (26): 10011–10016.
Brugman S., Klatter F. A., Visser J. T. et al. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio-breeding diabetes-prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? // Diabetologia. 2006, Sep; 49 (9): 2105–2108.
Roberfroid M. B. Functional foods: concepts and application to inulin and oligofructose // Br J Nutr. 2002; 87 (suppl. 2): 139–143.
Cani P. D., Dewever C., Delzenne N. M. Inulin-type fructans modulate gastrointestinal peptides involved in appetite regulation (glucagon-like peptide and ghrelin) in rats // Br J Nutr. 2004; 92 (3): 521–526.
Cani P. D., Neyrinck A. M., Maton N., Delzenne N. M. Oligofructose promotes satiety in rats fed a high-fat diet: involvement of glucagon-like peptide-1 // Obes Res. 2005; 13 (6): 1000–1007.
Archer B. J., Johnson S. K., Devereux H. M., Baxter A. L. Effect of fat replacement by inulin or lupin-kernel fibre on sausage patty acceptability, post-meal perceptions of satiety and food intake in men // Br J Nutr. 2004; 91 (4): 591–599.
Cani P. D., Neyrinck A. M., Fava F. et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia // Diabetologia. 2007, Nov; 50 (11): 2374–2383.
Гриневич В. Б., Захаренко С. М., Сас Е. И. Пребиотики как основа микробиоценоз-ориентированной терапии // Лечащий Врач. 2008; № 10.
Lee H. Y., Park J. H., Seok S. H. et al. Human originated bacteria, Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show anti-obesity effects in diet-induced obese mice // Biochim Biophys Acta. 2006, Jul; 1761 (7): 736–744.
Larsen T. M., Toubro S., Gudmundsen O., Astrup A. Conjugated linoleic acid supplementation for 1 y does not prevent weight or body fat regain // Am J Clin Nutr. 2006; 83 (3): 606–612.
Martin F. P. J., Wang Y., Sprenger N. et al. Probiotic modulation of symbiotic gut microbial-host metabolic interaction in a humanized microbiome mouse model // Mol Syst Biol. 2008; 4: 157.

А. А. Тишкина
Н. В. Ворохобина, доктор медицинских наук, профессор
А. Ю. Барановский, доктор медицинских наук, профессор

СПбМАПО, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: s_fogt@mail.ru

Источник