Грибковые кишечные инфекции микотоксикозы

К.м.н. Т.Л. Лапина, академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин
ММА имени И.М. Сеченова

Значение грибковой инфекции в гастроэнтерологии или переоценивается, или наоборот, не находит должной оценки. Часто имеет место явная гипердиагностика. Например, на основании наличия грибов Candida в посеве мазка со слизистой ротовой полости у человека без признаков стоматита, или в анализе кала “на дисбактериоз” больного с синдромом раздраженной кишки устанавливается диагноз кандидоза или даже “системного микоза”.

При этом совершенно не учитывается, что грибок является комменсалом человека и широко распространен в окружающей среде (как например, Candida, Aspergillus). Поэтому выделение, скажем, представителей Candida с поверхности кожи, полости рта, из мокроты, мочи и кала должно быть интерпретировано с осторожностью.

Всегда нужно учитывать, что многие грибы не проявляют патогенные свойства, если организм хозяина не ослаблен. Нарушения анатомических, физиологических и иммунологических механизмов защиты организма создают условия для развития инфекционного процесса, вызванного его собственной в обычных условиях непатогенной микрофлорой или сапрофитными микроорганизмами из окружающей среды.

К условиям развития оппортунистической инфекции относятся: лечение кортикостероидами, иммунодепрессантами, антиметаболитами, антибиотиками; СПИД и другие иммунодефицитные состояния; серьезные метаболические расстройства (например, при сахарном диабете, почечной недостаточности); новообразования и противоопухолевая терапия.

Грибковое поражение, в том числе и желудочно-кишечного тракта, развивающееся на фоне тяжелого заболевания, должно быть вовремя распознано и адекватно пролечено, так как эта инфекция может оказать отрицательное влияние на прогноз основного заболевания.

Правильно распознанное грибковое поражение желудочно-кишечного тракта часто обеспечивает основной диагноз. Так, кандидоз ротовой полости и пищевода — одна из “визитных карточек” СПИДа. Одним из важных гастроэнтерологических аспектов рассматриваемой проблемы является также и то, что грибковая инфекция может явиться осложнением энтерального и особенно парентерального питания.

Клиническая картина

Наиболее часто у больных с подавленным иммунитетом отмечается инфекция Candida albicans, реже — другими представителями рода Сandida.

Для кандидозного стоматита характерен белый налет, слегка возвышающийся над слизистой оболочкой ротовой полости и напоминающий свернувшееся молоко или творог. При снятии налета обнажается гиперемированная поверхность, которая может слегка кровоточить (псевдомембранозная форма). При атрофической форме очаги поражения имеют вид эритемы. Симптомы включают в себя сухость, жжение, частое снижение вкусовой чувствительности.

Кандидозный стоматит широко распространен среди больных СПИДом (один из наиболее частых вариантов манифестации заболевания), а также при применении антибиотиков, кортикостероидов и противоопухолевых средств.

Грибковые эзофагиты — чаще всего кандидозные. Они развиваются при иммунодефицитных состояниях, антиботикотерапи, часто у больных сахарным диабетом (высокая концентрация глюкозы в слюне благоприятна для роста грибов), у лиц старческого возраста или с нарушенным трофологическим статусом. Грибковые эзофагиты встречаются и при ахалазии кардии, других двигательных нарушениях, например в рамках склеродермии, и при стенозах пищевода.

Клинически грибковые эзофагиты проявляются дисфагией и одинофагией (болезненное глотание). В тяжелых случаях специфический эзофагит может осложняться кровотечением, перфорацией, стриктурой пищевода или развитием кандидомикозного сепсиса. При эндоскопическом исследовании определяются желто-белые рельефные наложения на гиперемированной слизистой оболочке пищевода.

Рентгенологическое исследование может выявить множественные дефекты наполнения различных размеров. Диагноз подтверждается при микроскопическом исследовании мазков, полученных при эзофагоскопии.

Жалобы на дисфагию и дискомфорт за грудиной у больного СПИДом служат основанием для широкого дифференциального диагноза, так как поражение пищевода у этих больных может быть вызвано и вирусами (простого герпеса, цитомегаловирусом), и развитием саркомы Капоши, и другими причинами. Однако диагностику кандидозного эзофагита нельзя назвать сложной.

Наличие грибкового стоматита у ВИЧ-инфицированного больного с дисфагией, скорее всего, укажет на правильную этиологию эзофагита, а эндоскопия с микробиологическим или гистологическим исследованием однозначно устанавливает диагноз в 95,5% случаев (I. McGowan, I.V.D. Weller, 1998).

При подавлении иммунной системы и общем ослаблении организма возможно развитие грибкового гастрита, наиболее частым возбудителем которого являются представители рода Candida, Histoplasma, Mucor.

Кандидоз с поражением тонкой и толстой кишки, как причина диареи — не столь частое явление, как это может показаться на первый взгляд. Диарея — один из наиболее частых симптомов иммунодефицитных состояний, причем не только инфекционные агенты становятся ее причиной. Однако роль грибковой инфекции (в том числе Candida), как причины диареи, невелика.

Так, при СПИДе возбудителями инфекционного процесса в тонкой и толстой кишке, сопровождающегося диареей, являются, в первую очередь, простейшие — Cryptosporidium, Microsporidium (Enterocytozoon beineusi), Isospora belli, Giardia lamblia. Из вирусов, связанных при СПИДе с развитием диарейного синдрома, следует назвать цитомегаловирус и вирус простого герпеса, а из бактерий — выделить Salmonella, Shigella, Campylobacter spp.

Важно обратить внимание на хорошо дифференцированную нозологическую единицу — псевдомембранозный колит. Это острое воспалительное заболевание кишечника, ассоциированное с антибиотикотерапией. Его клиническая картина варьирует от кратковременной диареи до тяжелой формы с лихорадкой, дегидратацией и осложнениями. Описаны случаи этого заболевания при уремии, после цитостатической терапии.

При колоноскопии на слизистой оболочке обнаруживаются фибриноидные наложения, из-за которых заболевание и получило свое название. Несмотря на поверхностное сходство с кандидозом (начало заболевания провоцируется антибиотиками, на слизистой оболочке выявляются наложения белого цвета), псевдомембранозный колит не имеет никакого отношения к этой грибковой инфекции.

Возбудитель колита, ассоциированного с антибиотиками (синоним псевдомембранозного колита), установлен. Это Clostridium difficile — грамположительный анаэроб. Антибиотикотерапия, подавляя собственную микрофлору, создает условия для размножения С. difficile и проявления ее патогенных свойств.

Диагноз устанавливается на основании выявления возбудителя в кале или путем обнаружения токсина С. difficile. Это отступление, посвященное псевдомебранозному колиту, еще раз подчеркивает необходимость адекватной оценки клинической картины, данных инструментального обследования и лабораторных тестов. Диагноз грибковой инфекции, в том числе кандидоза, должен опираться на возможно более полную информацию.

Диагностика

Наиболее частые грибковые поражение желудочно-кишечного тракта — кандидоз ротовой полости и пищевода — имеют достаточно характерные признаки. Для правильного диагноза получение культуры возбудителя должно быть подтверждено характерными клиническими симптомами, исключением другой этиологии, а также гистологическими признаками тканевой инвазии.

В случае системного кандидоза диагноз помогает поставить посев гриба из крови, спинномозговой жидкости или из тканей, например, биоптата печени, что позволит прояснить клинические признаки — септицемию, менингит или поражение печени.

Гораздо меньшее значение в гастроэнтерологии имеют Cryptococcus и Histoplasma. Как правило, вовлечение в патологический процесс при этих грибковых инфекциях органов желудочно-кишечного тракта и печени наступает у больных с иммунодефицитом при диссеминированной форме заболевания.

Histoplasma capsulatum при гематогенном распространении из легких поражает печень и селезенку с явлениями гепато- и спленомегалии, а поражение желудочно-кишечного тракта сопровождается изъязвлением (особенно часто ротовой полости).

При СПИДе Cryptococcus neoformans и Histoplasma spp. при диссеминированных криптококкозе и гистоплазмозе поражают печень по типу гранулематозного гепатита. Клинически и биохимически при этом имеет место синдром холестаза. Для установления точного диагноза необходима биопсия печени, при которой будет доказана грибковая тканевая инвазия.

Лечение

Современные противогрибковые средства представляют собой весьма внушительный арсенал.

Флуконазол (водорастворимый триазол) высокоселективно ингибирует грибковый цитохром P450, блокирует синтез стеролов в клетках гриба. На сегодняшний день существует отечественный флуконазол — Флюкостат. Он почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, что позволяет быстро достичь адекватных концентраций в сыворотке. Его применяют при кандидозах и криптококкозе.

При СПИДе для лечения криптококкоза после предварительного курса амфотерицином В (без фторцитозина или в сочетании с ним, что предпочтительнее) флуконазол назначают по 200 мг в сутки.

Кетоконазол (производное имидазола) обладает широким спектром противогрибковой активности, однако в отличие от флуконазола может вызвать временную блокаду синтеза тестостерона и кортизола.

Фторцитозин включается в клетки гриба, где превращается в 5-фторурацил и ингибирует тимидилатсинтетазу. Обычно препарат используют для лечения кандидоза, криптококкоза, хромомикоза.

Амфотерицин В воздействует на стеролы грибковой мембраны, нарушает ее барьерные функции, что приводит к лизису грибов. Показанием к его назначению являются системные микозы — кандидамикоз, аспергиллез, гистоплазмоз и другие.

С учетом тяжести заболеваний, на фоне которых возможны оппортунистические инфекции, противогрибковая терапия часто требует комбинирования препаратов, повторных курсов или поддерживающего лечения. В качестве примера возможные варианты лечения кандидозного поражения желудочно-кишечного тракта у больных СПИДом представлены в таблице.

Микотоксикозы (греч. mykes гриб + токсикоз) — группа заболеваний человека и животных, вызываемых определенными видами грибков, к-рые в процессе жизнедеятельности образуют токсические вещества — микотоксины. Токсинообразующие грибки широко распространены в природе. Из пищевых продуктов и кормов их выделено свыше 220 видов, идентифицировано несколько десятков микотоксинов, и по мере изучения количество их увеличивается. Для многих микотоксинов установлена хим. структура, изучены их биохимические свойства и биологическое действие, разработаны методы идентификации и количественного определения.

Определяющим фактором развития грибков и образования ими микотоксинов на пищевом субстрате являются температура и влажность окружающей среды и самого продукта, Большинство грибков растет при t° от 0 до 60°. Оптимальная температура для роста и токсинообразования грибков рода Aspergillus, Penicillium — 25—28°. Для грибков рода Fusarium оптимальная температура роста 20—22°, а токсинообразование происходит при резких колебаниях температуры от —4 до +18°. Споры грибков хорошо переносят низкую температуру, сохраняя жизнеспособность в течение нескольких месяцев при температуре от —20 до +20°. Оптимальная влажность воздуха для их развития 85—90%, а влажность продукта — более 14%. Существенное значение при этом имеет содержание в продукте свободной (несвязанной) активной воды (AW), необходимой для развития микроорганизмов, потребность в к-рой у разных видов микробов неодинакова (наименьшая у грибков и наибольшая у бактерий). Величина активной воды продукта изменяется от 0 до 1 и позволяет судить о его стойкости при хранении. Наиболее благоприятная величина AW для роста грибков равна 0,98, хотя многие из них растут при A W ниже 0,80, а для роста нек-рых штаммов грибков из рода Aspergillus нижний ее предел — 0,60. Концентрация водородных ионов среды не имеет особого значения, грибки могут расти и образовывать токсин при pH 3,0—8,0 (оптимальным является pH 5,0— 5,5).

Микотоксины чаще обнаруживаются в растительных продуктах. Поражение их грибками происходит в период созревания и уборки урожая при неблагоприятных метеорологических условиях и неправильном хранении.

К микотоксинам чувствительны люди, многие виды животных, птицы, рыбы.

Сельскохозяйственные продукты и корма, пораженные грибками, изменяют свой внешний вид, что помогает установить их недоброкачественность. Такие продукты и корма могут стать причиной тяжелых заболеваний людей и животных вследствие накопления в них микотоксинов.

Особое внимание следует обращать на обнаружение микотоксинов в продуктах животного происхождения (мясо, молоко, молочные продукты, яйца), к-рые могут попасть в них вследствие скармливания сельскохозяйственным животным и птице кормов, зараженных микотоксинами; последние частично накапливаются в тканях и органах животных, у яйценесущих птиц — также в яйцах, из организма лактирующих животных микотоксины, метаболизируясь, выделяются с молоком. Такие продукты представляют наибольшую опасность для здоровья человека, т. к. микотоксины могут присутствовать в них без видимого роста плесени. Однако прямой зависимости между поражением пищевого субстрата грибками и образованием в нем микотоксинов не отмечается. Очень часто в зараженных грибками продуктах микотоксины отсутствуют.

Микотоксины устойчивы к действию физ. и хим. факторов. Поэтому разрушение их в пищевых продуктах представляет трудную задачу. Общепринятые способы технологической и кулинарной обработки лишь частично уменьшают содержание микотоксинов в продукте. Высокая температура (св. 200°), замораживание, высушивание, облучение радиоактивными и ультрафиолетовыми лучами оказались также малоэффективными.

Известно несколько видов микотоксикозов: пищевые (алиментарные), респираторные (пневмомикотоксикозы) , дерматомикотоксикозы.

Пневмомикотоксикозы и дерматомикотоксикозы возникают у людей при проникновении микотоксинов в организм через слизистую оболочку дыхательных путей или поврежденную поверхность кожи. Наблюдаются эти заболевания («зерновая лихорадка», «лихорадка чесальщиков») у людей, работающих с сырьем, пораженным в значительной степени токсинообразующими грибками.

К наиболее распространенным алиментарным микотоксикозам людей и животных относятся фузариотоксикозы: споротрихиеллотоксикоз, фузариограминеаротоксикоз, фузарионивалетоксикоз.

Споротрихиеллотоксикоз — тяжелое заболевание людей, связанное с употреблением продуктов из перезимовавшего под снегом или поздней уборки зерна, содержащего токсины грибков Fusarium sporotrichiella var. Sporotrichioides и var. poae. Протекает с тяжелыми симптомами и нередко заканчивается гибелью пострадавших (см. Алейкия алиментарно-токсическая).

Фузариограминеаротоксикоз (синдром «пьяного хлеба») возникает от употребления выпеченных изделий из зерна, пораженного грибком Fusarium graminearum. Продуцируемые им токсические вещества относятся к азотсодержащим глюкозидам, холинам и алкалоидам, действующим на ц. н. с. Заболевание человека проявляется в возникновении слабости, чувства тяжести в конечностях, скованности походки, появлении резких головных болей и головокружения, рвоты, болей в животе, диареи. При длительном употреблении изделий из такого зерна могут наступить анемия, психические расстройства, иногда гибель больного. Fusarium graminearum продуцирует также микотоксин зеараленон. Загрязнение им кормов, гл. обр. кукурузы и ячменя, является причиной тяжелых вульвовагинитов, абортов и бесплодия у свиней. Эстрогенный эффект этого микотоксина наблюдается у домашней птицы, кроликов, морских свинок, мышей. Зеараленон не представляет непосредственной опасности для здоровья человека, однако нужно иметь в виду широкое распространение Fusarium graminearum в природе и накопление его в тканях сельскохозяйственных животных.

Фузарионивалетоксикоз — тяжелое заболевание людей и животных, наблюдаемое при употреблении продуктов и кормов из пшеницы, ячменя и риса, пораженных «красной плесенью» — видами грибков Fusarium (F. graminearum, F. nivale, F. avenaceum). Заболевание людей сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, головными болями, конвульсиями. Из пораженного указанными грибками зерна были выделены микотоксины ниваленол, фузаренон X, ниваленолацетат.

К микотоксикозам относят также известное в Японии тяжелое заболевание кардиальной формой бери-бери, к-рое проявляется поражением нервной и сердечно-сосудистой системы, довольно часто заканчивается гибелью больного. Возникает оно в результате употребления в пищу «желтоокрашенного риса», пораженного грибком Penicillium citreo viride, продуцирующего токсин цитреовиридин.

К этой же группе заболеваний можно отнести издавна известный микотоксикоз людей под названием «эрготизм» — тяжело протекающее заболевание, возникающее при употреблении злаковых, пораженных рожками спорыньи — Claviceps purpurea и Claviceps paspalum, содержащих алкалоиды лизергиновой к-ты и клавиновые производные, обладающие выраженным нейротоксическим действием (см. Спорынья). У человека болезнь протекает в острой и хрон, формах. Острые формы сопровождаются высоким процентом летальности. У больных острой формой отмечаются симптомы острого гастроэнтерита и поражения ц. н. с. (парестезии, судороги); при хронической форме болезнь начинается с общей слабости, потери аппетита, ломоты во всем теле, появления чувства «ползания мурашек», особенно в руках и ногах, рвоты, жел.-киш. расстройств. Различают три формы эрготизма: конвульсивную, гангренозную и смешанную — конвульсивно-гангренозную. При конвульсивной форме эрготизма основными симптомами являются тонические судороги отдельных групп мышц (чаще сгибателей), парестезии, боли по ходу нервов. Возможны депрессивно-маниакальные состояния и эпилептиформные судороги («злая корча»). Длительность болезни — от 3 до 6 нед., иногда наблюдаются рецидивы. Гангренозная форма возникает при длительном приеме малых доз алкалоидов спорыньи. Через 10—20 дней на фоне общего отравления на периферических частях конечностей появляются некротические изменения, к-рые сопровождаются сильными непрекращающимися болями. Иногда по линии демаркационного воспаления может наступить самопроизвольное отторжение омертвевшей части конечности — мутиляция (см. Гангрена).

При использовании пищевых продуктов или кормов, содержащих токсины-метаболиты — афлатоксины, продуцируемые нек-рыми штаммами Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus, возникают афлатоксикозы. Токсичность афлатоксинов исключительно высока. Острая интоксикация афлатоксином группы В у большинства животных отличается быстрым развитием симптомов и высокой смертностью; клиническая картина острого отравления характеризуется вялостью, нарушением координации движений, судорогами, парезами, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, геморрагиями, отеками, потерей веса и отставанием в развитии. Во всех случаях острой интоксикации органом-мишенью является печень, в к-рой развиваются некрозы и пролиферация желчных протоков, а при хрон, интоксикации — цирроз, первичный рак печени. Широкое распространение афлатоксинов в растительных продуктах питания, возможное накопление в продуктах животного происхождения и почти повсеместное обнаружение их продуцентов создает опасность для здоровья человека (см. Афлатоксины).

Известен целый ряд микотоксикозов, к-рые в основном регистрируются у сельскохозяйственных животных, но могут встречаться и у людей. Стахиботриотоксикоз— тяжелое заболевание лошадей. Возникает вследствие скармливания грубых кормов, содержащих токсин грибка Stachybotrys alternans. Может болеть также рогатый скот, домашняя птица. Характеризуется тяжелыми воспалительными и некротическими изменениями в жел.-киш. тракте, геморрагическим диатезом, острой сердечно-сосудистой недостаточностью, лейкопенией и агранулоцитозом. У людей соприкосновение с зараженным кормом или промышленным сырьем может приводить к возникновению дерматитов или пневмокониозов (см. Стахиботриотоксикоз).

Дендродохиотоксикоз впервые описан у лошадей в 1937 г. на Украине, позднее был отмечен у овец, домашней птицы. Возникает при употреблении кормов, содержащих токсические вещества, выделяемые грибком Dendrodochium toxicum, характеризуется тяжелым поражением сердечно-сосудистой системы, молниеносным течением и гибелью животного.

Охратоксикоз возникает при употреблении продуктов, содержащих токсин, продуцируемый грибком Aspergillus ochraceus,— охра-токсин, избирательно поражающий почки (нефриты свиней) и оказывающий гепатотоксическое действие. Существует предположение об этиологической роли охратоксинов в эндемической нефропатии людей — тяжелого хрон, заболевания почек. Механизм действия охратоксинов изучен недостаточно.

Лечение — см. Микозы и статьи, посвященные отдельным формам микотоксикозов (Алейкия алиментарно-токсическая, Спорынья, Стахиботриотоксикоз и др.).

Профилактика заключается в предупреждении поражения продуктов и кормов грибками; особенно важно не допустить создания необходимых условий для их развития и токсинообразования во время сбора, хранения и транспортировки урожая.

Пищевые продукты и корма, подозрительные на содержание микотоксинов, а также с измененным цветом или признаками плесневения, должны исследоваться на токсичность. Для выявления и количественного определения нек-рых микотоксинов используются физ.-хим. методы (хроматография, спектрофотометрия) и биопробы, проводимые на куриных эмбрионах, культуре ткани, утятах, крысятах, голубях, различных микроорганизмах, простейших, к-рые используются в качестве подтверждающих тестов наличия микотоксинов в исследуемых объектах.

В ряде стран приняты рекомендации в отношении предельно допустимых количеств для афлатоксинов в пищевых продуктах. Однако конечной целью профилактики микотоксикозов является полное освобождение продуктов питания и кормов от микотоксинов. Весь комплекс проводимых профилактических мероприятий позволил ликвидировать М. в нашей стране, к-рые с 1949 г. среди людей не регистрируются.

Библиография: Билай В. И. Фузарии, с. 353, Киев, 1977; Болезни, передаваемые через пищу: методы выборки и исследования в программах медико-санитарного надзора, Сер. техн. докл. ВОЗ № 543, с. 33, М., 1975; Кравченко Л. В. Микотоксины в пищевых продуктах, Вопр. пит., № 2, с. 3, 1978, библиогр.; Микробиологические аспекты гигиены пищевых продуктов, Сер. техн. докл. ВОЗ № 598, с. 47, М., 1978; Microbial toxins, ed. by S. J. Ajl a. o., v. 6 — 8, N.Y.— L., 1971 — 1972; Microorganisms in foods, their significance and methods of enumeration, ed. by F. S. Thatcher a. D. S. Clark, Toronto, 1968; Munro J. C. Naturally occuring toxicants in foods and their significance, Clin. Toxicol., v. 9, p. 647, 1976, bibliogr.

В. П. Богородицкая.