Как кишечная инфекция влияет на матку

Охтырская Т.А.

Хронические воспалительные заболевания кишечника (англ. Inflammatoryboweldisease, IBD) включают в себя болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Причины возникновения окончательно не известны, клинические проявления и методы терапии имеют сходство.

Оба заболевания наиболее распространены у лиц молодого репродуктивного возраста. Пик заболевания приходится на 20-40 лет.

При воспалительных заболеваниях кишечника в целом фертильность сопоставима с фертильностью в популяции людей. Хотя, частота рождения детей меньше, чем в популяции. Это может быть как следствием нарушений в состоянии здоровья, так и сознательным выбором. Ряд супружеских пар отказывается от беременности из страха наследования заболевания детьми, из страха обострения болезни во время беременности, из опасения негативного влияния препаратов на течение беременности. Проведенные исследования показывают, что вероятность наследования болезни составляет около 7%, если один из родителей имеет болезнь Крона и менее 7% при НЯК. Риск наследования возрастает до 37%, если болеют оба родителя. Риск передачи по наследству выше в еврейской расе (7,8%), чем в европейской (5,8%).

Высокая частота бесплодия, невынашивания и осложнений беременности в основном связана с активной стадией болезни. По данным разных авторов беременность на фоне активной стадии болезни до 75% случае может сопровождаться осложнениями.

Какие же аутоиммунные болезни влияют на репродуктивную функцию?

Воспалительные заболевания кишечника, ХАИТ, ревматоидный артит, СКВ, васкулиты, сах/диабет.

У женщин в активной стадии болезни снижение фертильности может быть обусловлено несколькими механизмами:

1. Страх и нежелание половой жизни (диспареуния), вследствие болевого синдрома и снижения либидо
2. Активное воспаление в кишечнике может приводить к воспалению в маточных трубах и яичниках. Женщины в активной стадии болезни, а также прошедшие хирургическое лечение, в группе риска по спаечной болезни и трубному фактору бесплодия.
3. Активное воспаление кишечника может приводить к нарушениям менструального цикла (ановуляция, поздняя овуляция, недостаточность лютеиновой фазы цикла, гиперпролактинемия). Как правило, достижение ремиссии болезни приводит к улучшению характера цикла.
4. Активное воспаление кишечника отражает состояние иммунной системы (аутоиммунитет), что нарушается микроокружение в полости матки и маточных трубах, участвующее в миграции плодного яйца, активный иммунный ответ может приводить к нарушениям имплантации плодного яйца и нарушениям формирования ворсин хориона.

Т.к. все этапы развития беременности проходят последовательно, то каждый последующий этап зависит от предыдущего. Нарушение формирования первичных ворсин хориона в дальнейшем может стать основой плацентарной недостаточности и развития осложнений на поздних сроках беременности. Нарушение самых ранних этапов имплантации может стать причиной раннего невынашивания беременности (биохимическая беременность).

Лекарственные препараты, используемые для лечения воспалительных заболеваний кишечника, не оказывают прямого влияния на женскую репродуктивную функцию. В то время, как у мужчин терапия сульфасалазином в 60% случаев приведет к снижению количества и подвижности сперматозоидов. Эффект обратим через 2 месяца после отмены препарата.

Оптимальный период для зачатия – период стойкой ремиссии. Продолжительность периода ремиссии перед отменой контрацепции не определена, но наиболее частой рекомендацией является период в 3 месяца.

Если зачатие происходит в состоянии ремиссии, беременность в большинстве случаев протекает без осложнений. Одно из возможных объяснений поддержания ремиссии болезни в период беременности – релаксин – гормон, образующийся только во время беременности и подавляющий функцию макрофагов, что уменьшает активность фиброза и частоту образования спаек.

Существует теория о снижении активности болезни в связи с даун-регуляцией иммунной системы вследствие несоответствия по системе HLA матери и плода. Частота активных стадий болезни во время беременности была выше при совпадении матери и плода по определенным локусам HLA.

Если зачатие произошло в активной стадии болезни, в 2/3 случаев высокая активность сохраняется всю беременность, а в 33% случаев будет наблюдаться ухудшение симптомов, что делает высоким риск осложнений – самопроизвольное невынашивание беременности, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода. Активная стадия болезни, не поддающаяся терапии, может быть показанием к прерыванию беременности.

По статистике у женщин с воспалительными заболеваниями кишечника зафиксирована более высокая частота рождения детей с низкой массой тела (2500 г). Учитывая иммунные факторы, лежащие в основе развития заболевания, необходимо помнить о высоком риске плацентарной недостаточности и своевременно проводить обследование и профилактику. Важным моментом является обследование на дополнительные (к основному заболеванию) факторы плацентарной недостаточности: мутации системы гемостаза, аутоантитела к кардиолипину, ДНК, ЩЖ, гомоцистеин.

Диагностика во время беременности:

У беременной женщины уровень гемоглобина и альбумина уменьшается, СОЭ возрастает. Это нормальные физиологические изменения. Поэтому для оценки состояния здоровья во время беременности больше важны клинические, а не лабораторные данные. Рентгенологические исследования и МРТ во время беременности используют редко. Особенно в ранние сроки радиационного воздействия лучше избегать.

Большинство пациентов проходит обследование с помощью сигмоидоскопии или колоноскопии. Случаев преждевременных родов, спровоцированных проведением колоноскопии, зафиксировано не было.

Методы терапии:

В активной стадии болезни в качестве метода терапии могут быть использованы кортикостероиды. Теоретическая польза от применения КС в активной стадии болезни выше потенциального риска для плода (ссылка на статью о программировании).

Данных о тератогенном действии КС на плод получено не было.

Основным методом терапии во время беременности является 5-аминосалициловая кислота и ее производные – сульфасалазин и мезаламин. Препараты проникают в маточно-плацентарный и плодовый кровоток только в небольшом количестве. Применение сульфасалазина и 5-АSА в дозах менее 3 г в день не оказывает тератогенного эффекта и допустимо во время беременности. На фоне терапии сульфасалазином существует риск индуцированного сульфасалазином дефицита фолатов. Помимо этого IBD в большинстве случаев протекают с нарушениями процессов пищеварения и обмена веществ, что часто приводит к развитию анемии (дефицит железа, дефицит витаминов) и синдрому мальабсорбции (нарушение всасывания питательных веществ) и требует более высокого поступления фолатов и витаминов других групп. Дефицит фолатов повышает риск пороков развития плода, участвует в развитии сосудистых нарушений (тромбофилия) и может способствовать формированию плацентарной недостаточности.

Исследований по применению иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин) при воспалительных заболеваниях кишечника во время беременности не проводилось. Применение метотрексата сопровождается тератогенным действием и противопоказано во время беременности. Женщина должна отменить метотрексат как минимум за месяц до отмены контрацепции, мужчина – за 3 месяца.

В ряде случаев по показаниям может быть рекомендована терапия антибактериальными препаратами: ампициллин, цефалоспорины, эритромицин и короткие курсы метронидазола.

Антидиарейный препарат Лоперамид не обладает тератогенным действием при исследовании на животных. Данных о тератогенном действии во время беременности не получено, однако его применение во время беременности может быть связано с низкой массой новорожденных детей и его назначение на поздних сроках беременности может вызвать нарушение работы кишечника у новорожденных.

Показания к хирургическому лечению воспалительных заболеваний кишечника во время беременности идентичны показаниям вне беременности – перфорация, обструкция, абсцессы, кровотечения.

Безопасность лекарств во время беременности

Родоразрешение:

Несмотря на то, что акушерские показания к кесареву сечению при воспалительных заболеваниях кишечника не отличаются от популяционных, по статистике кесарево сечение проводится более часто. Зафиксированы случаи инициирования перинеальной болезни естественными родами. Стресс в родах может спровоцировать обострение заболевания.

Грудное вскармливание:

Практически все препараты, применяемые для лечения воспалительных заболеваний кишечника, секретируются в молоко. Основным критерием является безопасность для ребенка.

Для кормящих матерей в период обострения болезни допускается прием препаратов 5-аминосалициловой кислоты в дозах до 3 г/сут.

В период грудного вскармливания могут применяться глюкокортикоиды в небольших дозах с соблюдением четырехчасового интервала между приемом препарата и кормлением. При тяжелых формах ВЗК целесообразно переводить ребенка на искусственное вскармливание как из-за тяжести состояния женщины, так и из-за опасности развития неблагоприятных эффектов терапии.

Источник

Ю.Л. Набока, М.И. Коган, И.А. Гудима, Е.В. Митусова, К.Т. Джалагония, С.Н. Иванов

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Ростов-на-Дону, Россия

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) любой локализации крайне редко рассматриваются в контексте эндогенного генеза взаимосвязи микробиоты мочи больных ИМП с микробиотой макроорганизма в целом и близлежащих биотопов, в частности. Пути инфицирования органов мочевой системы (ОМС) логично и подробно представлены в монографии «Экология микроорганизмов» (2006) под ред. академика О.В. Бухарина [1]. Возможность транслокации микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта лимфогенно и/или гематогенно в ОМС описана в ряде работ [2, 3]. Причём «степень транслоцируемости бактерий градиентно убывает в ряду: «энтеробактерии – грампозитивная кокковая флора – прочие микроорганизмы» (цит. по В.А. Гриценко, 2006) [1].

В настоящее время отдельными исследовательскими группами предпринимаются попытки изучения микробных взаимосвязей ОМС с иными биотопами. В частности, в исследовании Thomas-White K. et al. (2018) проведён сравнительный анализ генома бактерий, выделенных из мочевого пузыря женщин с геномом 67 вагинальных и 120 кишечных штаммов [4]. Авторами верифицированы общие геномы 23 видов бактерий, обнаруженных как в мочевом пузыре, так и во влагалище. В работе Owrangi B. et al. (2018) доказана возможность транслокации уропатогенных E. coli (UPEC) через эпителий кишечника в кровоток, а затем в ОМС [5].

Таким образом, на сегодняшний день данный вопрос недостаточно изучен, но его актуальность подчеркивается отсутствием снижения заболеваемости ИМП [6, 7] и поиска принципиально новых решений при изучении этиологии и патогенеза заболеваний.

Цель исследования изучить корреляционные связи между различными таксонами микробиоты, выделенной из мочи, влагалища и кишечника у пациенток с инфекцией верхних мочевых путей.

Материалы и методы

Обследовано 60 женщин с инфекцией верхних мочевых путей (острый обструктивный калькулезный пиелонефрит (ООП)) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 41,5±23,5 лет). Критерии включения: отсутствие конкрементов в мочевых путях в анамнезе, первое обращение в стационар по поводу камня мочеточника, отсутствие инфекций нижних мочевых путей и заболеваний, передающихся половым путём, согласие обследуемых на участие в исследовании.

В течение первых 3 часов от момента госпитализации для бактериологического исследования забирали пузырную мочу уретральным катетером в стерильный одноразовый контейнер Sterile Uricol «Hi». Забор фекалий, их бактериологическое исследование, а также интерпретацию полученных результатов проводили в соответствии с протоколом отраслевого стандарта [8]. Отделяемое заднего свода влагалища забирали стерильным тампоном с транспортной средой (Hiculture Transport Swabs w/Alternativ Thioglycollate Medium). Материал, полученный от больных ООП, транспортировали в лабораторию в течение 30-60 минут

За основу бактериологического исследования мочи и отделяемого заднего свода влагалища были взяты методики В.В. Меньшикова (2009) [9], но с модификациями в плане использования питательных сред. Спектр применяемых питательных сред был шире регламентированных, включая как культивирование факультативно-анаэробных бактерий (ФАБ) (MacConkey Agar, HiCrome Klebsiella Selective Agar Base, HiCrome Candida Diff erential Agar, HiCrome Enterococci Agar, HiCrome Aureus Agar Base, Blood Agar Base, Streptococcus Selection Agar), так и анаэробных таксонов микробиоты (Rogosa Agar Modifi ed, Anaerobic Agar, Shaedler Agar, Bacteroides Bile Esculinum Agar, Shaedler Broth, Блаурокка). Соответственно применяли аэробные и анаэробные методики культивирования. Идентификацию бактерий, выделенных из мочи, фекалий и отделяемого заднего свода влагалища проводили по общепринятым методикам.

Для статистической обработки полученных результатов использовали версию «R ver 3.2» («R Foundation for istical Computing», Вена, Австрия) с общепринятыми коэффициентами значимости.

Результаты

На первом этапе исследования был проведён анализ результатов по признакам частот встречаемости и количественных характеристик различных таксонов микробиоты, верифицированной в трёх биотопах. На втором этапе проведён сравнительный корреляционный анализ между таксонами микроорганизмов, верифицированных в мочевых путях и влагалище, мочевых путях и кишечнике, а также во влагалище и кишечнике.

В биотопах мочевые пути и влагалище обнаружено 26 значимых коэффициентов корреляции: 4 – обратных и 22 – прямых от слабой до сильной тесноты связи. Необходимо отметить, что 15 (57,7%) из 26 коэффициентов корреляции регистрировали для таксономически общих родов или видов (рис. 1). 11 (42,3%) значимых коэффициентов корреляции были зафиксированы для различных таксонов (табл. 1).

Рисунок 1. Значимые корреляции (p<0,05) между идентичными представителями микробиоты мочевых путей и влагалища

Таблица 1. Значимые корреляции (p<0,05) между различными представителями микробиоты мочевых путей и влагалища

Интересным является следующее обстоятельство: значимые корреляционные связи между общими таксонами микроорганизмов, верифицированных в мочевых путях и влагалище, были прямыми. Причём из 15 коэффициентов корреляции большая доля (11) была зафиксирована для представителей факультативно-анаэробной микробиоты.

При анализе значимых коэффициентов корреляции между различными таксонами микробиоты более разноплановые связи получены для Proteus spp. и гемолитических E. coli., выделенных из мочи больных с различными таксонами микробиоты влагалища (табл. 1). Несмотря на разноплановость полученных связей в большинстве случаев микроорганизмы, выделенные из мочи больных ООП имели прямые или обратные значимые коэффициенты корреляции с Lactobacillus spp., Bifi dobacterium spp. и Corynebacterium spp., верифицированных во влагалище этих же пациенток.

У пациенток с ООП в мочевых путях и кишечнике обнаружен 21 значимый коэффициент корреляции с преобладанием прямых (15 (71,4%)), реже обратных (6 (28,6%)) связей. Между общими таксонами микробиоты зафиксированы 9 (42,8%) коэффициентов корреляции, между различными таксонами – 12 (57,2%) (рис. 2, табл. 2).

Таблица 2. Значимые корреляции (p<0,05) между различными представителями микробиоты мочевых путей и кишечника

Рисунок 2. Значимые корреляции (p<0,05) между идентичными представителями микробиоты мочевых путей и кишечника

Аналогично выявленным корреляционным связям в биотопах мочевые пути – влагалище, в исследуемых локусах между общими таксонами микробиоты также регистрировали только прямые корреляционные связи и, в основном (5), для ФАБ.

Из 12 значимых коэффициентов корреляции между различными родами и/или видами микробиоты 6 были обратными, 6 – прямыми, причем, в большинстве случаев между аэробными и анаэробными представителями микробиоты (табл. 2).

У пациенток с ООП во влагалище и кишечнике выявлены 28 значимых коэффициентов корреляции, из них 13 – для общих таксонов микробиоты (рис. 3), 15 – для различных таксонов (табл. 3).

Таблица 3. Значимые корреляции (p<0,05) между различными представителями микробиоты влагалища и кишечника

Среди общих таксонов обращает внимание, что 6 коэффициентов корреляции обнаружены для аэробных представителей микробиоты, а 9 – для анаэробных. Все значимые корреляции были прямые.

Из 15 значимых коэффициентов корреляции между различными таксонами микроорганизмов, выделенными из влагалища и кишечника больных ООП 10 были обратными, 5 – прямыми (табл. 3). Причём в большинстве случаев значимые связи зафиксированы между аэробными и анаэробными таксонами микроорганизмов.

Рисунок 3. Значимые корреляции (p<0,05) между идентичными представителями микробиоты влагалища и кишечника

Таким образом, при изучении микробиоты мочевых путей, влагалища и кишечника у больных ООП в мочевых путях и влагалище между таксонами микробиоты обнаружены 26 значимых коэффициентов корреляции, в мочевых путях и кишечнике – 21, во влагалище и кишечнике – 28. Полученные результаты свидетельствуют о том, что необходимо рассматривать этиологическую структуру ООП и микробиоту, участвующую в манифестации заболевания, вне зависимости от её каузативности или дискутабельности во взаимосвязи с другими биотопами.

Заключение

Бесспорно, существование различных родов микроорганизмов в каждом конкретном биотопе определяются особенностями среды обитания, питательными субстратами, межвидовой конкуренцией за ресурсы (углеродные, энергетические), необходимостью выработки устойчивости к защитным механизмам макроорганизма. Представители семейства Enterobacteriaceae, вызывающие ИМП и бактериемию являются комменсалами кишечника, который насыщен питательными веществами и углеродами, однако они же могут трансформироваться в патогенные формы и размножаться в обедненных с точки зрения питательных веществ и богатых азотом мочевыводящих путях. В исследовании [10] обсуждаются механизмы адаптации микроорганизмов, которые позволяют патогенным энтеробактериям вне кишечника устанавливать как комменсальные, так и вирулентные взаимосвязи при транслокации микроорганизмов между биотопами одного и того же человека.

Анализируя связи энтеробактерий в биотопах мочевые пути, влагалище мы получили прямые достоверные значимые коэффициенты корреляции для типичных E. coli и Klebsiella spp. в обоих биотопах

Для типичных E. coli, выделенных из мочи имеется прямая значимая связь с Bifi dobacterium spp., обнаруженными во влагалище. Для лактозонегативных E. coli, регистрируемых в моче, также зафиксированы прямые коэффициенты корреляции с Propionibacterium spp. во влагалище. Однако для гемолитических E. coli зафиксированы обратные значимые коэффициенты корреляции с КОС, Corynebacterium spp., Bifidobacterium spp., обнаруженными во влагалище. Это свидетельствует о том, что при повышении в моче частоты обнаружения гемолитических E. coli во влагалище снижается присутствие вышеперечисленных таксонов бактерий.

Энтеробактерии, обнаруженные в мочевых путях, также значимо связаны с энтеробактериями, обнаруженными в кишечнике. Аналогично влагалищному биотопу зафиксированы прямые коэффициенты корреляции между типичными E. coli и Klebsiella spp., обнаруженными в моче и кишечнике. При повышении в моче Klebsiella spp. снижаются частота обнаружения и количество Bacteroides spp. и Bifidobacterium spp. в кишечнике, а при повышении в моче Eubacterium spp., снижаются Proteus spp. и Klebsiella spp.

Полученные значимые коэффициенты корреляции между различными таксонами микробиоты в трёх изучаемых биотопах являются бесспорным доказательством связи этих локусов, что подтверждается пока ещё единичными работами с филотипированием и генотипированием, в частности энтеробактерий, выделенных из мочи и кишечника пациенток с ИМП [11, 12].

Литература

1. Бухарин О.В., Валышев А.В., Гильмутдинова Ф.Г., Гриценко В.А., Карташова О.Л., Кузьмин М.Д., Усвяцов Б.Я., Черкасов С.В. Экология микроорганизмов человека. Екатеринбург: УрО РАН; 2006:389-470. ISBN 5-7691-1738-9
2. Алмагамбетов К.Х., Горская Е.М., Бондаренко В.М. Транслокация кишечной микрофлоры и её механизмы. Журн. микробиологии. 1991;7:74-79.
3. Berg RD. Bacterial translocation from the intestines. Jikken Dobutsu. 1985;34(1):1-16. PMID: 3987819
4. Thomas-White K, Forster SC, Kumar N, Van Kuiken M, Putonti C, Stares MD, Hilt EE, Price TK, Wolfe AJ, Lawley TD.Culturing of female bladder bacteria reveals an interconnected urogenital microbiota. Nat Commun. 2018;9(1):1557. DOI:10.1038/s41467-018-03968-5
5. Owrangi B, Masters N, Kuballa A, O’Dea C, Vollmerhausen TL, Katouli M. Invasion and translocation of uropathogenic Escherichia coli isolated from urosepsis and patients with -acquired urinary tract infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018;37(5):833-839. DOI: 10.1007/ s10096-017-3176-4
6. Клинические рекомендации «Инфекции мочевыводящих путей у детей, взрослых, беременных: цистит, пиелонефрит, бессимптомная бактериурия». М.-КазаньРостов-на-Дону. 2014:25.
7. Schaeffer A.J., Matulewicz M.S., Klumpp D.J. Infection of the urinary tract. Campbell-Walsh Urology. 2016;12:237-303.
8. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003).
9. Меньшиков В.В. Методики клинических лабораторных исследований. М.: Лабора; 2009:880.
10. Alteri CJ, Mobley HL. Escherichia coli physiology and bolism dictates adaptation to diverse host microenvironments. Curr Opin Microbiol. 2011;15(1):3-9. DOI: 10.1016/j. mib.2011.12.004
11. Moreno E, Andreu A, Pigrau C, Kuskowski MA, Johnson JR, Prats G. Relationship between Escherichia coli strains causing acute cystitis in women and the fecal E. coli population of the host. J Clin Microbiol. 2008;46(8):2529-34. DOI: 10.1128/JCM.00813-08
12. Ramos NL, Saayman ML, Chapman TA, Tucker JR, Smith HV, Faoagali J, Chin JC, Brauner A, Katouli M. Genetic ness and virulence gene profi les of Escherichia coli strains isolated from septicaemic and uroseptic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010 Jan;29(1):15-23. DOI: 10.1007/ s10096-009-0809-2

Статья опубликована в журнале “Вестник урологии” № 1 2019, стр. 38-44

Источник