Кишечная палочка и метронидазол

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– В этой секции у нас прямое включение из Санкт-Петербурга. Профессор Захаренко Сергей Михайлович.

«Рациональная антибактериальная терапия кишечных инфекций».

Сергей Михайлович Захаренко, профессор, доктор медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги! У нас в Санкт-Петербурге тепло. Кишечные инфекции пока не свирепствуют. Но мы морально должны быть готовы к тому, что проблема, как ни была решена до появления нас на свете, так, вероятно, и не будет решена в ближайшее время.

Если посмотреть на оценки Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), то кишечные инфекции занимают достаточно высокое место как причина смерти в мире. Четвертое место в странах с низким уровнем дохода. Шестое место в целом в странах всего мира.

(Демонстрация слайда).

Самой интересной, наверное, является самая нижняя строчка на этом слайде. Доля населения, умирающего по причине кишечных инфекций, в развитых странах и во всем мире отличается буквально на 0,001%. Если сравнить со странами, которые считаются высокоразвитыми, то разница будет составлять всего лишь 0,006%.

Как для России, так и для США или каких-то стран африканского континента проблема сохраняет актуальность на долгие годы.

Принято считать, что сегодня наибольшую актуальность имеют инфекции, вызванные вирусной природой. Но если мы посмотрим на результаты европейского исследования по эффективности диагностики бактериальных кишечных агентов, то видим, что на один случай кампилобактериоза, который диагностируется в Европе, в среднем приходится 274 недиагностированных случая.

Это касается и сальмонеллеза, и шигеллиоза и эшерихиоза. Мы должны себе отдавать отчет в том, что около половины случаев может быть связано с вирусами. Но около половины случаев – это бактериальные агенты, которые требуют специфического внимания.

(Демонстрация слайда).

Этот домик здоровья и пути к выздоровлению больного с кишечной инфекцией базируется на режиме питания. 4 столба в виде этиотропной терапии, регидратации, патогенетической терапии и симптоматической терапии обязаны быть полностью представлены, но грамотно и взвешено у каждого пациента.

Сегодня мы говорим лишь об одном крайнем столбе – это этиотропная терапия, которая имеет свои проблемы. Не существует единой схемы, выучив которую можно вылечить каждого больного. Нет препарата, которому можно было бы отдать стопроцентное преимущество во всех случаях. Проблему антибиотиковой резистентности не решили пока ни для одного возбудителя, ни для одного антибиотика.

02:45

Особая неприятность связана с тем, что резистентность формируется как мультирезистентность изначально.

В тех условиях, когда пациенты и врачи имеют рекомендации, в которых равнозначно позиционируются как препараты первой линии (2-3 средства), как препараты второй линии (3-4 средства), мы должны иметь какие-то основания для дополнительного положительного или отрицательного решения в пользу того или иного препарата.

Кроме антимикробного действия есть смысл учитывать и другие эффекты, о которых сейчас мы и попробуем поговорить.

Принципиальное значение имеет разделение диарей на случаи, которые случаются у резидентов (тех, кто проживает в данном регионе) и нерезидентов (или диарея путешественников). Важное значение имеет выделение групп пациентов, у которых болезнь протекает с гемоколитом или без гемоколита.

Говоря о диареях путешественников, что следует учесть. Основные этиологические агенты, мешающие жить нашим путешественникам – кишечные палочки. Главный возбудитель – энтеротоксигенные палочки. Обратите внимание на зависимость от исследований страны пребывания и времени года. Доля энтероагрегативных и энтерогеморрагических штаммов меняется.

ВОЗ и классики, занимающиеся терапией диареи путешественника, ранее рекомендовали 4 группы препаратов с разной степенью доказательности. Сегодня это «Триметоприм» (“Trimethoprim”), «Сульфаметоксазол» (“Sulfamethoxazole”) в связи с ростом глобальной резистентности. С хорошим уровнем доказательности мы можем оперировать тремя группами препаратов: фторхинолоны, «Рифаксимин» (“Rifaximin”) (невсасывающийся препарат) и «Азитромицин» (“Azithromycin”).

04:28

(Демонстрация слайда).

Если по уровню доказательности они сопоставимы, то вы видите в комментариях, что для фторхинолонов следует не забывать о побочных эффектах и формировании внекишечной резистентности. Для «Рифаксимина» при хорошем уровне безопасности не снимается вопрос о терапии с гемоколитом. «Азитромицин», несмотря на всю свою прелесть, все-таки не может применяться абсолютно для всех инфекций и инфекций, протекающих с гемоколитом. Есть проблемы формирования резистентности.

(Демонстрация слайда).

Так выглядят рекомендации на сегодняшний день по лечению диареи путешественника. Антибиотики не рекомендованы для лечения легких случаев. Даже «Лоперамид» (“Loperamide”), который активно предлагается в этих случаях, не обязателен.

Средняя часть слайда посвящена четырем препаратам, которые стоят последовательно и равно одинаково. Возникает вопрос: как их выбирать.

Сравнивая эффективность, мы видим, что «Рифаксимин» не уступает по своей эффективности фторхинолонам, как с точки зрения выбора дозировки (двукратно можно применять), так и с точки зрения получения конечного результата в виде прекращения диареи.

Какие факторы могут быть учтены. Если мы посмотрим на первую строчку, то мы видим, что фторхинолонам никуда не деться от фотодерматитов в ряде случаев. Никуда не деться от ограничения по возрасту, по наличию беременности и проблеме формирования внекишечной резистентности.

Для макролидов большинство ограничений снято, за исключением того, что у взрослых достаточно быстро формируются резистентные штаммы. Они регистрируются.

«Рифаксимин» занимает позицию, достаточно выгодную с точки зрения сравнения по этим ограничениям. Вместе с тем существует определенная настороженность в отношении резистентности, которая может быть преодолена данными, которые мы получаем по выживаемости мутантов, резистентных к «Рифаксимину».

Обсуждая проблему резистентности возникающих штаммов мутантов к «Рифаксимину», следует учесть несколько факторов. Первое – частота формирования этой резистентности. Второе – последствия. «Ципрофлоксацин» дает резистентность 10-8 в отношении кишечных палочек. Приблизительно на один порядок «Рифаксимин» отличается от тестового препарата.

06:41

Достаточно нечасто формируется резистентность у кластридий, анаэробных или аэробных кокков и бактерий. Но самое интересное, что формирование резистентности к «Рифаксимину» не сопровождается формированием резистентности к другим антибактериальным препаратам. Мультирезистентность в комплексе не характерна.

Формирование резистентности хромосомного типа снижает жизнеспособность штаммов и уменьшает вероятность передачи генов резистентности, горизонтально другим близким микроорганизмам.

Широкий диапазон ингибирующих концентраций «Рифаксимина» позволяет бороться с абсолютным большинством энтеропатогенов, с которыми мы можем столкнуться, обсуждая проблему диареи. Высокая концентрация в относительно небольшом биообъеме, распределение препарата в пристеночном слое слизи создает повышенные локальные концентрации. Они сохраняются в течение 3-4 дней, даже после отмены препарата, сопровождая слизью препарат вдоль кишечной стенки.

(Демонстрация слайда).

Дополнительным преимуществом «Рифаксимина», применяемого в дозах от 600 мг до 1200 мг, является активность в отношении протозойных агентов. В этом американском исследовании представлено лечение пациентов, у которых были микст-инфекции.

Антипаразитарная активность достаточно заметна и интересна. Диарея путешественника – это, конечно, замечательное событие. Но желательно не болеть. С точки зрения профилактики антибактериальные препараты использовались, используются и, наверное, будут использоваться еще долгое время.

В 1970-е годы активно применялись препараты всасывающиеся, с системными эффектами. Но с середины 1980-х годов было рекомендовано ограничить применение препаратов, перейдя к поступившим на рынок препаратам невсасывающимся. С 1992-го года применение невсасывающихся препаратов рассматривается достаточно перспективным, за исключением тех случаев, когда есть основания использовать препараты системного эффекта при выезде в регионы, где распространены чувствительные к ним инфекции или, возможно, высокий риск заражения.

08:41

Сравнение эффективности «Рифаксимина» с плацебо показывает, безусловно, в несколько раз большую эффективность. Здесь не идет речь о случайности. Речь идет о достаточно хорошем качестве и работе препарата. Дозировки, которые могут использоваться при практическом применении – всего лишь 200 мг в сутки.

Одно-двухнедельный прием не приводит к катастрофическим изменениям в составе ни микрофлоры толстой кишки, ни микрофлоры тонкой кишки.

Особым свойством «Рифаксимина» является растворимость в зависимости от объемов присутствующей желчи. Высокая растворимость в тонкой кишке обеспечивает и высокий профилактический эффект и высокую эффективность при наличии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Достаточно плавно снижающаяся концентрация препарата по ходу толстой кишки обеспечивает микробиоцитосохраняющий эффект и возможность сохранения нормальной микрофлоры. Или, как будет показано далее, применение с пробиотиками.

Говоря о диарее резидентов, то есть тех, кто болеет на своей территории, следует обратить ваше внимание на несколько принципиальных моментов, связанных, прежде всего, с эшерихиозами.

Эшерихиозы в прошлом году показали, какими они могут быть тяжелыми на примере вспышки в Германии. Уроки этой вспышки я вам сейчас постараюсь продемонстрировать. Энтеротоксигенные эшерихиозы, диарея путешественников и диарея резидентов лечатся приблизительно по одинаковой схеме. Тут никаких особенностей нет.

Также эти схемы применяются для лечения диарей, вызванных энтеропатогенными и кишечными палочками. Сложности возникают в отношении энтероагрегативных штаммов и энтерогеморрагических штаммов.

Рассматривая эффективность «Рифаксимина», в отношении этой группы возбудителей обоснованно показано, что в течение 4-8-ми часов уменьшается степень активности продукции энтеротоксигенными кишечными палочками как термолабильного, так и термостабильного токсина.

(Неразборчиво, 10:35) и энтероагрегативные штаммы в меньшей степени продуцируют факторы патогенности. При этом на фоне применения «Рифаксимина» отмечена меньшая продукция интерлейкина-8, играющего роль в патогенезе этих состояний.

10:48

Применение «Рифаксимина» позволяет контролировать жизнеспособность и популяцию энтероагрегативных кишечных палочек. Вся группа эшерихиозов попадает под более эффективное влияние всасывающегося препарата, чем применение системных препаратов.

(Демонстрация слайда).

Слайд, посвященный итогам эпидемии, вызванной E. сoli О104 в Германии. Справа вы видите хорошие препараты, которые эффективно используются для лечения сальмонеллеза, дизентерии или каких-то других инфекций. Не работали на этой группе больных.

На сегодняшний день тактика терапии эшерихиозов, вызванных энтерогеморрагическими кишечными палочками с высоким риском развития гемолитико-уремического синдрома, основаны на применении карбопенемов в тех случаях, когда требуется системная терапия. «Рифаксимина» как невсасывающегося препарата в случаях, когда местная терапия показана, и нет необходимости в системных действиях.

Рекомендованные дозы неоднозначны – от 600 мг до 1200 мг. Они не превышают средних терапевтических рекомендаций.

(Демонстрация слайда).

Трудно поставить диагноз по первому знакомству с больным. Но можно разделить пациентов хотя бы на 2 группы: больные с гемоколитом и без гемоколита. Здесь представлены схемы терапии больных без гемоколита. Эффективное применение «Рифаксимина» возможно, если посмотреть на ограниченные опыты, которые мы провели, сравнивая «Альфа Нормикс» (“Alfa Normix”) вместе с «Ципрофлоксацином».

Видно, что различия в длительности диареи в ключевом синдроме при этом заболевании меньше полусуток. Препараты опять равноэффективны как при диарее путешественника, так и при диарее резидентов.

Огромная проблема, которая встала в полный рост в течение последних лет. Вспышки с. difficile-ассоциированных заболеваний в Канаде с тридцатью летальными исходами говорят о том, что сегодня мы, к сожалению, мало знаем об этом заболевании и плохо диагностируем. Но терапевтическую тактику мы отчетливо представляем как по зарубежным публикациям, так и по собственному клиническому опыту.

«Метронидазол» (“Metronidazole”) позиционируется как препарат выбора по многим позициям. Прежде всего, по стоимости. Он используется для лечения легких и тяжелых первичных эпизодов. В случае отсутствия эффекта в течение трех дней от терапии переходим на применение «Ванкомицина» (“Vancomycin”).

«Ванкомицин» – это «золотой стандарт» в лечении этого заболевании. Но достаточно дорогой, поэтому первично он рекомендуется при тяжелом течении заболевания либо при рецидивах.

13:15

Что делать, если не получается вылечить пациента этими двумя лекарственными средствами. На сегодняшний день за рубежом существует «Фидаксомицин» (“Fidaksomicin”), который включен в рекомендации. У нас существует только «Рифаксимин».

«Рифаксимин» может использоваться для лечения этой группы пациентов в дозах от 400 мг до 800 мг в сутки в течение 10 – 14 дней. Особое преимущество он имеет у больных с поражениями печени. На сегодняшний день к нам, к сожалению, еще не пришли иммуноглобулины, которыми можно пользоваться для лечения этой группы больных. Нет у нас бактериофагов.

Интересным и принципиально важным для позиционирования «Рифаксимина», как минимум, третьим средством антикластридиозной направленности является очень высокий уровень бактериологической эффективности, достигающей 73%. В то время как для «Метронидазола» и «Ванкомицина» этот показатель составляет порядка 65%.

В этом исследовании антибиотики назначались в течение 14-ти дней. Меньший курс имеет больший шанс на рецидив.

Еще одно обстоятельство. Сегодня крайне сложно найти пациентов, которые не имеют никаких проблем со стороны метаболических расстройств или болезни печени.

Как взаимодействуют антибиотики с печенью, и есть ли какие-то риски. Дисульфирамоподобные реакции, известные достаточно хорошо, числятся за «Метронидазолом», за «Фуразолидоном», за «Цефаперазоном» (“Cefoperazone”). Достаточно широкий спектр препаратов, попадающих в эту зону.

14:41

(Демонстрация слайда).

Ряд препаратов откровенно не рекомендован при заболеваниях печени. Весь спектр антимикробных средств представлен на этом слайде. Всегда ли мы вспоминаем, что эти препараты ограниченно разрешены.

Риск гепатотоксичности возрастает и по фторхинолонам. В частности, здесь присутствует «Моксифлоксацин» с риском 4.3 на фоне болезни печени.

Лекарственное взаимодействие – немаловажная проблема, как на уровне кишечника, так и внекишечное взаимодействие. «Рифаксимин», обладая другими механизмами метаболизма и всасываясь в крайне малом объеме, еще способен стимулировать цитохром Р450. Это способствует метаболизму других ксенобиотиков.

Этого мало. Как оказалось, применение этого препарата у больных с пораженной печенью способствует не только уровню циркулирующего эндотоксина и провоспалительных цитокинов, но имеет и определенные вазо- и кардиотропные эффекты. Конечно, они не прямые, а опосредованные. Тем не менее, это дополнительный «бонус», который получают эти тяжелые пациенты.

Сегодня достаточно активно предлагается применять антибиотики вместе с пробиотиками. Насколько эта терапия эффективна и безопасна для пробиотиков. Эти два исследования, представленные на слайде, показывают возможность применения, как минимум, бифидосодержащих препаратов вместе с «Рифаксимином».

Пробиотические свойства штаммы в присутствии «Рифаксимина» не теряют. Эта комбинированная терапия оказывается вполне возможной.

Еще интересные данные получены буквально в течение последних 5-7-ми лет. Они касаются сродства «Рифаксимина» с pregnane X-рецептором, участвующим в регуляции адекватного неспецифического и иммунологического ответа. Эти свойства являются интересными и важными с точки зрения применения препарата при лечении не только кишечных инфекций, но и воспалительных заболеваний кишечника.

Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнения то, что наши представления о частоте и выявляемости кишечных инфекций несколько занижены. На самом деле этих пациентов больше. Но не надо рассматривать каждого пациента с диареей как инфекционного. Надо искать и другие факторы и причины и полноценно обследовать больных.

Мы должны сохранять настороженность в отношении возможной причины кишечной инфекции, вызванной бактериальными агентами, и адекватно выбирать антибактериальную терапию. Далеко недооцененными на сегодняшний день являются диареи путешественников и нозокомиальные диареи, вызванные в том числе с. difficile.

Терапия диарей и кишечных инфекций не может быть безальтернативной. Грамотная оценка выраженности симптомов, лихорадки позволяет выбрать препараты с системным или местным действием. Среди препаратов с системным действием нет альтернативы фторхинолоном. А среди препаратов невсасывающихся на нашем рынке нет альтернативы «Рифаксимину».

С. Difficile-ассоциированные заболевания должны быть второй целью для применения этой группы препаратов. В частности, «Рифаксимина».

(Демонстрация слайда).

Лишь грамотное использование всех современных возможностей (как эта черепаха выбралась из загона), наверное, может позволить нам выбраться из проблемы лабиринта кишечных инфекций.

Спасибо.