Комбинированная терапия кишечных инфекций

По данным ВОЗ, ежегодно в мире умирают от ОКИ и их осложнений более 5 млн детей. Не менее актуальна эта проблема и для Российской Федерации. По данным Федерального центра Госсанэпиднадзора, в 2009 г. в России на долю детского населения приходится более 60% эпизодов инфекционной диареи.
Актуальность проблемы острой диареи определяется еще и тем обстоятельством, что большинство таких больных (по результатам опросов) предпочитают лечиться самостоятельно.
В патогенезе развития кишечной инфекции особое место занимает нарушение нормальной микрофлоры кишечника, регистрируемое у 95–97% больных. Являясь одной из мощнейших естественных защитных систем организма, нормальная микробиота кишечника также выполняет ряд других, не менее важных, функций, таких как трофическая и энергетическая, стимуляции перистальтики кишечника, участие в дифференцировке и регенерации тканей, детоксикация и выведение эндо– и экзогенных ядовитых соединений, разрушение мутагенов, активация действия лекарственных веществ, поддержание ионного гомеостаза, образование сигнальных молекул (нейротрансмиттеров), стимуляция местного и системного иммунитета, образования иммуноглобулинов, обеспечение цитопротекции и колонизационной резистентности, участие в процессах полостного пищеварения, синтезе витаминов В, К и обмене веществ, и др.
В то же время количественно и качественно измененная микробиота кишечника становится источником интоксикации и сенсибилизации, потенцирует патологические процессы в кишечнике, снижает темпы репаративных процессов, представляет собой одно из ключевых звеньев сложной цепи хронизации заболеваний желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и др. Проведенные ранее исследования показали, что развивающийся при ОКИ дисбактериоз утяжеляет их течение, способствуя хронизации процесса и формированию упорных диарей, снижает эффективность проводимой терапии. Известно, что у детей с ОКИ, успешно леченных по поводу токсикоза и эксикоза, не отмечается нормализация дисбиотических реакций, что приводит к дистрофии, повышению частоты летальных исходов от повторных ОКИ или ОРЗ.
Между тем в работах, посвященных дисбактериозу при ОКИ у детей, речь идет преимущественно об остром периоде болезни. В этой связи особое место в комплексной терапии ОКИ занимает своевременная и эффективная коррекция дисбиотических нарушений. Для этого традиционно используют пробиотические и пребиотические препараты. Первые представляют собой живые микроорганизмы (различные виды лакто– и бифидобактерий, Enterococcus faecium), вторые – неперевариваемые пищевые ингредиенты, оказывающие избирательное влияние на рост и/или активность ограниченного числа бактерий в кишечнике.
Однако эффективным использование пробиотиков в остром периоде ОКИ признано только в отношении ротавирусной инфекции. Нет однозначного мнения об использовании пробиотиков при бактериальных кишечных инфекциях. В данной ситуации использование пребиотиков является более предпочтительным, так как создает условия для скорейшего восстановления баланса собственной облигатной микрофлоры. На сегодняшний день существует большое количество пребиотических препаратов, пищевых добавок, продуктов, обогащенных пребиотиками. Одними из наиболее эффективных препаратов с пребиотическим эффектом, применяемых для коррекции дисбиоза, являются препараты лактулозы.
Лактулоза – дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы, в молоке (женском или коровьем) отсутствует, однако в небольших количествах может образовываться при нагревании молока до температуры кипения. Лактулоза не переваривается ферментами ЖКТ, ферментируется лакто– и бифидобактериями и служит им субстратом для энергетического и пластического обмена, за счет чего способствует их росту и нормализации состава микрофлоры, увеличению объема биомассы и каловых масс, что определяет ее слабительный эффект. Помимо этого, показаны антикандидозная активность лактулозы и ее угнетающий эффект в отношении сальмонелл.
Наиболее известным препаратом лактулозы является Дюфалак. В стандартных дозах он широко используется как слабительное средство, при этом возрастает объем каловых масс за счет высоких адсорбционных свойств препарата и ускоряется кишечный транзит. Пребиотический эффект при такой дозировке незначителен.
С пребиотической целью детям лактулоза назначается в низких дозах (по 1,5–2,5 мл 2 р./сут. в течение 3–6 нед.). Доза лактулозы подбирается индивидуально с тем, чтобы не вызывать слабительного эффекта.
Нередко перенесенная ОКИ приводит к экзокринной дисфункции поджелудочной железы (ПЖ), которая может быть следствием снижения выработки ферментов ПЖ. Нередко ферментная недостаточность обусловлена нарушением активации ферментов в тонком кишечнике. Вследствие нарушения функции экзокринного аппарата ПЖ, приводящей к мальдигестии, часто развивается нарушение всасывания пищевых веществ (мальабсорбция). Известно, что ПЖ обладает большими компенсаторными возможностями, и нарушения панкреатической секреции проявляются лишь при ее тяжелом поражении. Стеаторея и креаторея у взрослых развиваются в тех случаях, когда секреция панкреатической липазы и трипсина снижается более чем на 90%. Среди клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ у детей отмечаются: понос, метеоризм, боли в животе, стеаторея, тошнота, периодически рвота, нередко – снижение аппетита, общая слабость, похудание, снижение физической активности, отставание в росте (при тяжелых формах).
В основе внешнесекреторной недостаточности ПЖ лежат следующие механизмы [3]:
• незрелость ПЖ;
• деструкция ацинарных клеток (снижается синтез ферментов);
• обструкция панкреатического протока, нарушающая поступление панкреатического сока в 12–перстную кишку;
• уменьшение секреции бикарбонатов эпителием протоков ПЖ, в результате чего происходит снижение рН 12–перстной кишки до 4,0 и ниже, денатурация панкреатических ферментов и преципитация желчных кислот;
• недостаточность активации ферментов вследствие дефицита энтерокиназы и желчи;
• дискинезия 12–перстной и тонкой кишки, вследствие чего наблюдается нарушение смешивания ферментов с пищевым химусом;
• нарушение кишечного микробиоценоза (инактивация и разрушение ферментов);
• гипоальбуминемия вследствие дефицита белка в пище (нарушение синтеза ферментов).
При выявлении симптомов, свидетельствующих об экзокринной недостаточности ПЖ, необходимо рано, до развития мальабсорбции, начать заместительную терапию панкреатическими ферментами в зависимости от степени экзокринной недостаточности ПЖ. Лечение панкреатической недостаточности прежде всего направлено на ликвидацию нарушений переваривания жиров, белков и углеводов и включает назначение специальной высококалорийной диеты и заместительную терапию ферментами. Используя эти методы лечения, можно уменьшить или ликвидировать проявления мальдигестии и мальабсорбции, так как панкреатические энзимы играют ключевую роль в кишечном полостном пищеварении благодаря наличию в них липазы, амилазы и протеазы.
От того, насколько эффективно осуществляется гидролиз нутриентов, зависят их дальнейшее расщепление, всасывание и транспорт. Наиболее трудной задачей является ликвидация стеатореи. Некоторые традиционно используемые педиатрами ферментные препараты обладают определенными технологическими и фармакологическими недостатками, а также низкой активностью в 12–перстной кишке. Препараты для заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности ПЖ у детей должны [2–4]:
• иметь в своем составе липазу, расщепляющую липиды и обеспечивающую энергетический баланс организма;
• быть устойчивыми к соляной кислоте (панкреатическая липаза неустойчива в кислой среде);
• быстро смешиваться с химусом и транспортироваться в 12–перстную кишку (процесс расщепления липидов осуществляется в 12–перстной кишке в течение 1–1,5 ч);
• обладать максимумом действия при рН 5–7;
• иметь хорошую переносимость;
• не иметь токсичности.
Препараты панкреатических ферментов способствуют перевариванию белков, жиров и углеводов и назначаются в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Несмотря на то, что в арсенале врача в настоящее время имеется много ферментных препаратов ПЖ, не всегда можно обеспечить адекватную заместительную терапию, особенно у больных с хронической панкреатической недостаточностью [4]. Назначая тот или иной препарат, врач прежде всего должен учитывать его состав и иметь сведения об активности его компонентов.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано большое количество ферментных препаратов в виде микротаблеток, капсул, драже, таблеток, порошков, гранул, выбор которых для лечения конкретного ребенка представляет определенные трудности.
Целью исследования явилось изучение терапевтической эффективности и переносимости панкреатина (Креон) у детей с нарушениями пищеварения на фоне относительной экзокринной недостаточности ПЖ, возникшей вследствие ОКИ, и лактулозы с пребиотической целью.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением были 60 детей, больных ОКИ, в возрасте от 6 мес. до 6 лет, находившихся на стационарном лечении в ДИБ г. Краснодара. С учетом различий в комплексной терапии острой диареи все наблюдавшиеся больные были распределены методом случайной выборки на 3 группы.
В основную группу А были включены 20 детей, которые на фоне традиционной терапии ОКИ, включавшей диету, пероральную регидратацию, сорбентные препараты (неосмектин, энтеросгель), получали лактулозу в пребиотической дозировке (1,5–3 мл). Основную группу В составили 20 пациентов, получавших панкреатин и лактулозу в пребиотической дозировке. В группу сравнения вошли 20 детей, которым были назначены диета, пероральная регидратация, сорбентные препараты (неосмектин, энтеросгель). Средняя продолжительность курса приема лактулозы и панкреатина составила 12±2 дня.
Диагноз и оценку степени тяжести течения ОКИ устанавливали на основании утвержденного Минздравом РФ пособия для врачей «Диагностика и лечение ОКИ у детей» [Милютина Л.Н., Горелов А.В., Воротынцева Н.В., М., 1999].
Анализ клинических наблюдений позволил установить, что заболевание протекало преимущественно по типу водянистой диареи, в форме гастроэнтерита – у 68,3% детей, энтерита – у 28,3%. Течение ОКИ у всех детей было гладким, легкие формы заболевания регистрировали у 45% больных, среднетяжелые формы ОКИ – у 55%. Большинство больных (70%) госпитализировались в стационар в первые 2 дня заболевания, лишь 2 ребенка – в поздние сроки. Начало заболевания у 91,7% детей было острым. У 23,3% больных первым симптомом заболевания стало появление жидкого стула, у 16,6% – рвоты, а у 60,0% – сочетание этих симптомов. У 26,6% больных отмечено повышение температура до субфебрильных цифр, а у 5% – выше 39,5оС. Дети жаловались на снижение аппетита, слабость, вялость, в 36,7% случаев – на боли в животе и урчание. Частота стула уже в первые сутки заболевания была от 4–6 (у 55%) до 10–12 раз (у 23,3%). В большинстве случаев стул был жидкий, без патологических примесей. Как видно из таблицы 1, сравниваемые группы пациентов были полностью сопоставимы.
Для оценки эффективности изучаемых препаратов с целью восстановления микроэкологических нарушений кишечника у 30 детей (по 10 пациентов в каждой из групп) было проведено исследование микрофлоры толстой кишки по методике Р.В. Эпштейн–Литвак и Ф.Л. Вильшанской. Исследования проведены в динамике – до начала приема препаратов и после его окончания.
Обработка цифрового материала результатов исследования проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов в соответствии с общепризнанными методами статистики при помощи пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Вычисляли следующие величины: среднюю арифметическую (М); среднюю ошибку средней величины (m) (ошибку репрезентативности). Достоверность различий (р) результатов исследования оценивали по критерию Стъюдента. Различие расценивали как достоверное при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Сопоставление динамики клинических симптомов ОКИ позволило установить, что включение в терапию основной группы детей панкреатина и лактулозы с первых дней заболевания сопровождалось более быстрым купированием гастроинтестинальных симптомов.
Наиболее выраженный клинический эффект наблюдался в группе пациентов, получавших сочетание лактулозы с панкреатином (основная группа В). Длительность диареи у больных в данной группе была достоверно меньше (4,24±0,21 сут.), чем в основной группе А (5,6±0,48 сут.) и в группе сравнения (6,2±0,52 сут.) (р<0,01). У больных, получавших пребиотический препарат, наблюдали также более быстрое прекращение метеоризма: 4,4±0,32 сут. в группе А, 3,8±0,46 сут. – в группе В в сравнении с 5,1±0,42 сут. в группе получавших только энтеросорбенты. Нами не было выявлено влияния лактулозы и панкреатина на сроки купирования симптомов инфекционного токсикоза и рвоты.
Необходимо отметить хорошую переносимость лактулозы и панкреатина, а также отсутствие каких–либо негативных побочных реакций, в том числе аллергических.
При комплексной оценке клинической эффективности терапии установлено, что наибольшая частота «хорошего» эффекта от лечения наблюдалась в группе больных, получавших панкреатин совместно с лактулозой (рис. 1).
В то же время при включении только лактулозы в традиционную терапию было отмечено повышение клинической эффективности на 20%. Отсутствие клинического эффекта от проводимого лечения к концу 3–х сут. реже всего наблюдалось в группе получавших лактулозу + панкреатин (у 1 больного). В группе сравнения количество таких детей было значительно больше – 4.
Сравнительная оценка состояния микрофлоры толстой кишки на фоне терапии была проведена у 30 больных – по 10 в каждой из групп. Было установлено, что в остром периоде кишечной инфекции у 100% больных развиваются дисбиотические нарушения различной степени, характеризующиеся снижением уровня лактобактерий (у 63,3% детей), бифидобактерий (у 80%), нормальной кишечной палочки (у 66,7%), повышением уровня кишечной палочки с измененной ферментативной активностью (у 33,3%), гемолизирующей E. coli (у 23,3%), ростом количества условно–патогенных микроорганизмов (у 16,7%), золотистого стафилококка (у 36,7%) и дрожжевых грибов (у 23,3%).
Как видно из данных таблицы 2, характер дисбиотических нарушений до начала лечения существенно не различался между группами (единственным отличием было в 2 раза большее количество детей со сниженным уровнем лактобактерий в группе Стимбифид + бифидумбактерин).
Использование лактулозы при ОКИ способствовало улучшению микроэкологического пейзажа, в том числе восстановлению нормального уровня бифидобактерий у 50% больных, нормальной кишечной палочки – у 50%. Положительные изменения состава облигатной микрофлоры способствовали элиминации E. coli с измененной ферментативной активностью у 30% пациентов, Staphylococcus aureus – у всех больных этой группы, снижению уровня дрожжевых грибов – у 30%.
Еще больший эффект был достигнут при совместном использовании панкреатина и лактулозы: дефицит бифидобактерий был ликвидирован у 70% больных, нормализация уровня E. coli достигнута у 50%, отмечалась также полная элиминация условно–патогенных бактерий (клебсиелла, цитробактер) и St. aureus.
Наименьшие положительные изменения состава микрофлоры толстой кишки наблюдались в группе пациентов, получавших только традиционную терапию: у 60% детей сохранялся дефицит лакто– и бифидобактерий, не изменялся уровень нормальной кишечной палочки, с той же частотой обнаруживались дрожжевые грибы и St. aureus.
При анализе структуры дисбиотических нарушений по степени их выраженности (в соответствии с отраслевым стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утвержден приказом № 231 Минздрава РФ от 9.06.2003)) было установлено, что они в остром периоде заболевания в сравниваемых группах существенно не различались (табл. 3).
Преобладали II и III степени дисбактериоза. На фоне терапии лактулозой с первых дней ОКИ восстановление нормофлоры отмечено у 20% больных, а в комплексе с панкреатином – у 50%.
Среди получавших лактулозу после окончания лечения не было выявлено ни одного пациента с III степенью дисбактериоза. В то же время при использовании бифидумбактерина в виде монотерапии при ОКИ выраженность микроэкологических нарушений не изменялась: дисбактериоз III степени был отмечен у 20% детей, II степени – у 60%, не было зафиксировано ни одного случая восстановления эубиоза.

Выводы
1. Включение в комплексную терапию ОКИ у детей 1–12 лет лактулозы в пребиотической дозировке в сочетании с панкреатином в возрастных дозировках курсом не менее 14 дней повышает эффективность терапии и способствует сокращению длительности диарейного синдрома и метеоризма.
2. Использование лактулозы в остром периоде ОКИ у детей как в виде монотерапии, так и в сочетании с панкреатином оказывает положительное влияние на состояние микроэкологии толстой кишки, обеспечивая восстановление нормального уровня бифидобактерий, повышение уровня нормальной кишечной палочки, а также элиминацию условно–патогенных микроорганизмов. Для обеспечения полноценного восстановления микроэкологии кишечника наиболее целесообразно совместное использование лактулозы и панкреатина.
4. Для повышения эффективности корригирующего биоценоз потенциала монотерапии лактулозой необходимо удлинение курса применения препарата до 30 дней.