Корниенко актуальные вопросы коррекции кишечной микрофлоры у детей

    За последние десятилетия благодаря появлению и широкому внедрению в исследовательскую практику новых, в первую очередь молекулярно-генетических методов, наши представления о кишечном микробиоценозе претерпели существенные изменения. Микроорганизмы кишечника человека представляют собой огромную популяцию, насчитывающую миллионы бактериальных клеток. Так, именно микроорганизмы составляют 90% совокупности клеток макроорганизма и микробов и 75% – суммы генетического материала (метагеном) [1]. В соответствии с современными представлениями в кишечном микробиоценозе насчитывается 395 филогенетических групп, из которых 244 (62%) – новые, выделенные за последние десятилетия, а по крайней мере 195 – некультивируемые, т. е. вырастить их существующими сегодня микробиологическими методами невозможно. Последнее обусловливает и значительные трудности в определении их функционального значения как на уровне ЖКТ, так и для организма человека в целом. На сегодня преобладающими в кишечнике микроорганизмами считаются представители филотипов Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria [2]. При этом на долю Firmicutes и Bacteroidetes приходится 70% [3], а разнообразие микробного населения толстой кишки превышает 70 тыс. видов.
    Изменились представления и об организации микробного сообщества кишечника. Микроорганизмы, находящиеся на поверхности эпителиальных клеток, зафиксированы в матрице полимерных структур, продуцируемых самими микробами. При этом данная структура имеет вполне определенную организацию, а микроорганизмы взаимодействуют между собой, в значительно степени координируя свою активность. Данное наблюдение заложило основу для введения понятия Quorum Sensing (QS) («чувствительный кворум»), определяющего взаимодействие микробов в популяции. Распределенные в толще слизи и просвете кишечника микробы через QS обеспечивают координированное симбионтное пищеварение, колонизационную резистентность, функциональную активность, взаимодействие с клетками макроорганизма.
    В связи с жизненно важными функциями, которые выполняет кишечная микрофлора, а также с учетом ее многочисленности и строгой организации данное сообщество должно рассматриваться как еще один орган человеческого организма. Именно поэтому в последние годы термин «кишечная микрофлора» (intestinal flora) заменяется термином «кишечная микробиота» (gut microbiota) [4].
    Основными функциями кишечной микробиоты являются:
    – антиинфекционная защита;
    – питание толстой кишки;
    – всасывание минералов, воды;
    – синтез витаминов группы В и К;
    – регуляция липидного обмена;
    – регуляция азотистого обмена;
    – регуляция кишечной моторики;
    – иммунные функции.
    Здоровье кишечной микрофлоры определяется факторами внутриутробного развития, условиями жизни ребенка в течение первых месяцев жизни, а также многочисленными факторами на протяжении всей жизни человека. Тем не менее именно первые годы жизни, особенно первые месяцы, являются в этом отношении наиболее критическими – в связи с процессом колонизации кишечника и становлением кишечного микробиоценоза. 
    Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры (дисбиоз) наблюдается при многих заболеваниях и состояниях. Так, дисбиозу принадлежит ключевая роль в развитии функциональных нарушений моторики органов пищеварения, в первую очередь СРК. В частности, синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке выявляется у 75–80% детей с СРК. По данным B.S. Collins и H.C. Lin (2010), водородный дыхательный тест (ВДТ) с лактулозой выявил СИБР у 91% детей 8–18 лет с хроническими функциональными абдоминальными болями и лишь у 35% в контрольной группе (OR = 16,7, 95% доверительный интервал: 6,0–57,5, p<0,0001) [5]. По данным E. Scarpellini (2009), СИБР при проведении ВДТ был выявлен у 65% детей с СРК 4–18 лет (28/43) и у 7% в контрольной группе (4/56; OR 3,9, 95% ДИ 7,3–80,1, p<0,00001) [6]. 
    По результатам работ Е.А. Корниенко и соавт., дисбактериоз наблюдается у 100% детей с СРК в возрасте от 5 до 17 лет и выражается в снижении количества бифидобактерий, лактобактерий, типичной кишечной палочки, а также превышении количества лактозонегативной кишечной палочки. Наличие условно-патогенной флоры (Staphylococcus aureus, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniaе, Acinetobacter anitratus) также характерно для этого состояния. СИБР был выявлен у 88% детей. При этом у всех детей была повышена висцеральная чувствительность, что является характерным признаком СРК [7].
    Кишечная микрофлора способна модулировать висцеральную рецепцию. Было установлено, что при приеме L. acidophilus увеличивается число опиоидных и каннабиноидных рецепторов у животных в эксперименте, что приводит к ингибированию висцеральной чувствительности эквивалентно приему 0,1 мг морфина на кг массы тела животного [8]. E. coli Nissle 1917 в эксперименте подавляет висцеральную гиперчувствительность при химически индуцированном колите [9]. L. paracasei снижает висцеральную гиперчувствительность при воспалении, связанном с нарушением микрофлоры после приема антибиотиков [10].
    Таким образом, кишечная микрофлора играет важную роль в развитии функциональных расстройств органов пищеварения.
    В то же время дисбиоз имеет большое значение для развития заболеваний, на первый взгляд не связанных напрямую с состоянием кишечника. К таким заболеваниям относятся, в частности, ожирение, СД 2-го типа, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, ревматоидный артрит, аутизм, рассеянный склероз.

    Обсуждая вопросы профилактики и лечения кишечного дисбиоза, следует отметить, что в его профилактике имеет большое значение адекватное количество пребиотиков и пробиотиков в продуктах питания. В первую очередь речь идет о пищевых волокнах и кисломолочных продуктах. Что касается коррекции уже имеющихся дисбиотических нарушений, то начинать ее следует с устранения их причины. Дисбиоз всегда является вторичным нарушением, и поиск значимого в его развитии состояния или заболевания с последующей их коррекцией – задача первостепенной важности. Нужно отметить, что в связи с нашими ограниченными знаниями о кишечной микрофлоре говорить о целенаправленном воздействии на нее невозможно. В то же время коррекция ее состава и функционального состояния вполне возможна с помощью средств, изменяющих внутреннюю среду в кишке, создающих благоприятные условия для самовосстановления микробиоценоза. С этой целью назначаются пре- и пробиотики в составе лекарственных препаратов. Также перспективным методом коррекции является фекальная трансплантация, однако до ее внедрения в повседневную практику предстоит пройти еще длительный путь исследований и клинических испытаний. 
    Пребиотики – углеводы, неперевариваемые в верхних отделах ЖКТ, которые в толстой кишке избирательно стимулируют рост и/или метаболическую активность «полезной» микрофлоры. Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватных количествах оказывают благотворное влияние на здоровье человека. 
    Пребиотики являются основным субстратом для энергетического метаболизма нормальной микрофлоры ЖКТ, в первую очередь толстой кишки. Через процессы брожения микроорганизмы получают энергию, выделяя в окружающую их среду летучие жирные кислоты, молочную кислоту, водород и ряд других метаболитов, которые необходимы для нормального течения многих жизненно важных для макроорганизма процессов как в толстой кишке, так и за ее пределами. В частности, бутират является основным источником энергии для толстой кишки, регулятором процессов пролиферации и дифференцировки колоноцитов. Таким образом, нормальное питание кишечной микрофлоры является важнейшим фактором здоровья организма человека в целом. В грудном молоке содержатся обладающие пребиотическим действием олигосахариды, а смеси для искусственного вскармливания должны обязательно включать их в свой состав. В дальнейшем фруктоолигосахариды, инулин, пищевые волокна должны присутствовать в рационе человека, однако в обычном рационе питания современного человека количества пребиотиков недостаточно.
    К пробиотическим микроорганизмам относятся определенные штаммы бифидобактерий, лактобацилл, а также некоторые энтерококки (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus ramnosus GG, Lactobacillus fermentum, Strepto (Entero) coccus faecium SF68, S. Thermophiles, Bifidobacterium spp.) и грибы (в частности, Saccharomices boulardii). 
    Пробиотики применяются при таких заболеваниях, как острые диареи (кишечные инфекции), антибиотик-ассоциированная диарея, диарея путешественников, СРК, функциональные запоры, младенческие колики, хеликобактерная инфекция, некротизирующий энтероколит у недоношенных детей, аллергия и атопический дерматит [11]. Для используемых в качестве пробиотиков микроорганизмов доказана их безопасность, а минимальные побочные эффекты развиваются крайне редко [12, 13]. 
    Однако далеко не всегда удается достичь хороших результатов лечения дисбиоза кишечника, применяя только пре- и пробиотики. Нередко используются препараты с антибактериальной активностью для санации кишечника согласно протоколу ведения больных с дисбактериозом кишечника (приказ Минздрава РФ от 09.06.2003 № 231) [14].
    На фармацевтическом рынке РФ представлен оригинальный препарат европейского производства нифурател (Макмирор®), который относится к нитрофурановому ряду. Он может назначаться уже на начальном этапе коррекции дисбиоза наряду с адсорбентами, ферментными препаратами, про- и пребиотиками. Макмирор® хорошо всасывается в ЖКТ и обладает широким спектром действия в отношении бактерий, простейших, грибов (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella spp., Enterobacter sph., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Rettgerella spp., Pragia fontium, Budvicia aquatica, Rachnella aquatilis и Acinetobacter spp., энтеробактерий, трихомонад, амеб, лямблий, Proteus, Pseudomonas, грибов рода Candida). При дисбактериозе кишечника часто отмечается избыточный рост грибов рода Candida. Макмирор®, обладая противогрибковой активностью, подавляет рост грибов рода Candida и предотвращает развитие кандидоза слизистых оболочек, в отличие от антибиотиков. Важно при этом, что Макмирор® снижает количество условно-патогенных микроорганизмов в кишечнике, способствуя одновременно росту бифидо- и лактобактерий (рис. 1) [14].

    Биодоступность нифуратела составляет 95%. Нифурател вмешивается в метаболические процессы на уровне бактериальной клетки, блокирует ряд энзимных цепочек и тем самым препятствует размножению и росту микроорганизмов, обладая бактериостатическим действием. К нифурателу не формируется резистентность микроорганизмов, т. к. он препятствует появлению устойчивых штаммов (развитию устойчивости у микроорганизмов). Препятствует он и развитию перекрестной резистентности к антибиотикам (макролидам, аминогликозидам, линкозамидам, тетрациклинам, стрептопраминам, хлорамфениколу и т. д.).
    Эффективность препарата Макмирор® доказана при лечении пациентов с СИБР, который сформировался на фоне СРК. По данным клинического исследования, у 30 пациентов с СРК показатели ВДТ с лактулозой превышали нормальные, что указывало на наличие СИБР. При построении общего (усредненного) графика результата тестов у пациентов с СРК-СИБР наблюдаются 2 пика повышения концентрации выдыхаемого водорода, что характерно для избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки. У исследуемых контрольной группы наблюдается только 1 пик. Известно, что в норме лактулоза не метаболизируется в тонкой кишке, а в толстой кишке лактулоза метаболизируется нормальной анаэробной толстокишечной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот с выделением молекулярного водорода. Этот водород регистрируется при его выдыхании из легких специальным прибором (Gastrolyzer). У пациентов с СИБР в тонкой кишке наблюдается избыточная контаминация толстокишечной анаэробной (нефизиологичной) микрофлорой, поэтому метаболизм лактулозы наблюдается значительно раньше, т. е. в тонкой кишке. Этот феномен регистрируется при ВДТ, делая его положительным. Макмирор® подавляет рост флоры в тонкой кишке, снижая количество водорода в выдыхаемом воздухе.   Каждый пациент принимал нифурател (Макмирор®) по 400 мг 3 р./сут в течение 7 дней.   Результаты исследования представлены на рисунках 2 и 3 [15].


    После деконтаминации тонкой кишки с применением препарата Макмирор® большинство пациентов (28 человек, 93,3%) отмечали значительное уменьшение или полное купирование метеоризма, нормализацию стула или уменьшение его частоты, полное или значительное купирование болевого синдрома. 
    Макмирор® показан в следующих случаях: дисбактериоз кишечника, СИБР, кишечные инфекции, амебиаз, лямблиоз, хронические заболевания верхних отделов ЖКТ, ассоциированные с H. рylori. Противопоказаниями являются гиперчувствительность, а также дефицит сахарозы/изомальтозы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Побочные эффекты редки: диспепсические расстройства и аллергические реакции. Детям с массой тела менее 40 кг Макмирор® назначают в дозе 30 мг/кг/сут в 2–3 приема, а взрослым и детям с массой тела более 40 кг – по 2 таблетки 2–3 р./сут. Курс терапии – 7 дней.
    В настоящее время очевидно, что нарушения состава и функции кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе многих заболеваний у детей и взрослых, однако многие вопросы, связанные с коррекцией кишечного микробиоценоза, остаются недостаточно разработанными. Тем не менее эффективный путь решения данной проблемы существует – это своевременная и адекватная коррекция кишечной флоры.