Лечение антибиотик ассоциированной диареи пробиотиками
Диарея – относительно частый (около 7% от общего числа) побочный эффект действия лекарств. Описано более 700 препаратов, способных провоцировать послабление стула; наиболее высок риск развития диареи при приеме антибактериальных препаратов, слабительных, магнийсодержащих антацидов, препаратов, содержащих лактозу и сорбитол, нестероидных противовоспалительных средств, препаратов простагландинов, колхицина, противоопухолевых средств, антиаритмиков, ингибиторов липазы и холинергических средств.
Антибактериальные средства «виновны» в четверти случаев диареи, индуцированной лекарствами. Степень тяжести антибиотик–ассоциированной диареи (ААД) варьирует от субклинического, доброкачественного течения до тяжелейшего, протекающего в форме псевдомембранозного колита.
Патогенетические механизмы нарушения стула при лекарственной диарее включают в себя осмотический (вследствие накопления в просвете кишечника углеводов, не подергшихся полноценному метаболизму), секреторный, дискинетический (ускорение кишечного транзита), экссудативный. Зачастую в патогенез диареи вносят вклад два и более механизма. При тяжелом течение могут развиваться протеин–теряющая энтеропатия, а также синдром мальабсорбции.
По клиническому течению выделяют диарею острую, развивающуюся в первые несколько дней применения «виновного» препарата, и хроническую – продолжительностью 3–4 нед. и более. Последняя может появиться спустя относительно большой срок после начала применения медикамента, иногда даже через несколько месяцев и лет, в таком случае установить связь с проводимым лечением бывает весьма трудно. Как острая, так и хроническая диарея могут иметь различную тяжесть течения.
Тщательный сбор анамнеза играет важнейшую роль в распознавании лекарственной причины диареи и позволяет избежать многочисленных ненужных обследований. При физикальном исследовании пациента важно своевременно выявить симптомы, характеризующие тяжелое течение болезни – лихорадку, патологические примеси в кале, признаки дегидратации и нарушения питания.
Развитие ААД связывают с нарушением количественных и качественных соотношений короткоцепочечных жирных кислот и низкомолекулярных в кишечнике. При приеме антибактериальных средств погибает часть представителей нормальной микрофлоры, имеющих основное значение для метаболизма углеводов и выработки жирных кислот. В ряде случаев нарастание популяции условно–патогенных микробов, таких как Clostridium perfringens, также вносит вклад в появление диареи. Как правило, развитие диареи провоцируют антибиотики широкого спектра, обладающие способностью подавлять рост анаэробной флоры. Данные клинических исследований указывают, что малоабсорбируемые антибактериальные средства, применяющиеся для санации кишечника, лечения диареи путешественников, несут наименьший риск развития ААД.
Вероятность развития ААД на фоне лечения различными антибиотиками варьирует от 5 дo 25%. ААД разделяют на простую (обусловленную нарушением метаболизма КЖК и/или активацией Clostridium рerfringens и протекающую относительно легко, без признаков системного воспаления) и обусловленную инфекцией Clostridium difficile (имеющую, как правило, более тяжелое течение, достигающее степени псевдомембранозного колита, и наклонность к рецидивам). Среди всех случаев ААД частота псевдомембранозного колита, обусловленного инфекцией Clostridium difficile, может достигать 10–20% (наиболее высокий риск наблюдается у пациентов в стационарах, находящихся в тяжелом состоянии).
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) представляют собой конечные продукты ферментации углеводов анаэробными бактериями. Они образуются преимущественно в толстой кишке, и регуляция их образования – одна из важнейших функций этого отдела пищеварительного тракта. КЖК кишечника у человека представлены преимущественно ацетатом, пропионатом и бутиратом. Эти три органические кислоты составляют примерно 80% анионов в просвете толстой кишки и вырабатываются в относительно постоянном молярном соотношении – 60:25:15. КЖК легко абсорбируются слизистой оболочкой, служат важнейшим источником энергии для кишечного эпителия, а также стимулируют абсорбцию натрия и воды.
КЖК у человека образуются главным образом из пищевых волокон. Лечебное действие препаратов, содержащих в составе пробиотики и КЖК, отчасти объясняют трофическим влиянием жирных кислот на колоноциты, способностью бутирата повышать активность ферментов (в частности трансглютаминазы), принимающих участие в репарации слизистой оболочки; также предполагается способность бутирата стимулировать дифференцировку и препятствовать развитию рака кишки.
Причины развития простой ААД получили объяснение еще в начале 1990–х гг. Если ранее этот процесс предположительно связывали с нарастанием популяции кандид и других условно–патогенных микробов, то впоследствии выяснилось, что основную роль играет нарушение переработки углеводов бактериями – представителями основной популяции. Особенности ферментации углеводов в толстой кишке изучались у пациентов, принимавших антибиотики; при этом проводилось сравнение подгруппы с развившейся ААД с подгруппой без нарушений стула и группой контроля, не принимавших лекарства. У больных с развившейся ААД отмечалось существенное снижение продукции КЖК. У пациентов, получавших антибиотики без развития диареи, влияние на продукцию КЖК зависело от вида применяемого препарата. Так, например, производные пенициллина при пероральном применении не оказывали существенного влияния на содержание КЖК. Диклоксациллин, эритромицин и комбинация ампициллина, нетилмицина и метронидазола при внутривенном введении вызывала резкое снижение уровня продукции КЖК – даже в отсутствие клинически выраженных нарушений функций кишечника. Снижение скорости выработки КЖК сопровождалось накоплением неметаболизированных углеводов в просвете и/или снижением КЖК–стимулированной абсорбции натрия и воды.
Развитию ААД в большей степени подвержены люди пожилого возраста.
В связи с объективными трудностями и неточностями, существующими в изучении кишечной микрофлоры, ее особенности у людей пожилого возраста недостаточно охарактеризованы. В исследовании Hopkins M.J. и соавт. поставлена задача сравнить основные группы кишечных бактерий (по их содержанию в кале) у людей разных возрастных групп, основываясь на культуральном методе, анализе рибосомальной РНК и профиля КЖК. Было показано, что существует принципиальное различие между детьми (от 16 мес. до 7 лет) и взрослыми (в возрасте 21–34 лет), заключающееся в существенно более высоком содержании энтеробактерий и менее разнообразной («менее зрелой») микрофлоре у детей. У пожилых людей отмечалось относительное снижение содержания бифидобактерий. У пожилых пациентов (68–73 лет) с инфекцией Clostridium difficile в сравнении со здоровыми обследованными того же возраста выявлено уменьшение разноообразия видов микрофлоры, нарастание популяции факультативных анаэробов, снижение содержания бифидобактерий и бактероидов.
Нарушения со стороны кишечника при ААД носят не просто функциональный характер, но могут сопровождаться признаками воспаления. При воспроизведении ААД у животных после приема полимиксина В или инъекции антибиотика фторхинолонового ряда зарегистрировано повышение содержания сукцината и лактата в каловых массах; на этом фоне ААД у животных выявлены отек и воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, изменения крипт.
Применение пробиотиков
в лечении и профилактике ААД
При простой ААД и при легком лечении ААД, обусловленной инфекцией Clostridium difficile, в большинстве случаев отмена «виновного» антибиотика или его замена другим препаратом с лучшим профилем безопасности сопровождается купированием симптомов.
При наличии доказанной или предполагаемой инфекции Clostridium difficile и диарее умеренного, тяжелого, а также рецидивирующего течения необходимо применение антиклостридиальных средств по специальным схемам, подробно описанным в различных руководствах по гастроэнтерологии.
Поскольку большая часть случаев ААД в практике представлена простой формой, продолжается разработка безопасных средств ее профилактики и лечения, и наиболее многообещающим направлением является применение препаратов пробиотиков как наиболее естественного подхода к восстановлению нарушенного метаболизма углеводов и КЖК в кишечнике.
Данные различных публикаций несколько варьируют, однако большая часть разнообразных исследований указывает, что наиболее высоким лечебно–профилактическим потенциалом обладают определенные виды лактобацилл, бифидобактерий, энтерококк, а также лечебные дрожжи – сахаромицеты.
В обзоре Bergogne–Be’re’zin E. названы Lactobacillus acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardii.
В плацебо–контролируемом исследовании изучался эффект, оказанный многокомпонентным пробиотиком (содержащим 5 видов Lactobacillus – acidophilus, рaracasei, plantarum, rhamnosus, salivarius, Enterococcus faecium – и 3 вида Bifidobacterium – bifidum, lactus, longum) на состав и метаболическую активность кишечной микрофлоры и стул у здоровых добровольцев, принимавших амоксициллин. Обследуемые принимали препарат по 500 мг 2 раза/сут. в течение недели, затем были рандомизированы для приема многокомпонентного пробиотика или плацебо в течение 14 сут. В ходе исследования, помимо контроля жалоб и состояния, проводился микробиологический анализ кала, изучалась активность b–глюкозидазы (лактазы) кала, содержание эндотоксина, токсина А Clostridium difficile, КЖК и рН. Срок наблюдения обследуемых составлял более 2 мес. В группе принимавших плацебо существенно чаще регистрировались эпизоды послабления стула (дефекация
Источник
Место пробиотической терапии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи
М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор, М. Б. Костенко
ОмГМА, Омск
Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — это три или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств, причем ААД могут протекать в различных формах — от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантного колита.
Всю
совокупность причин диареи, развивающейся после применения антибиотиков, следует разделять на неинфекционные и инфекционные [1].
Первая группа связана с аллергическими, токсическими и фармакологическими побочными эффектами собственно антибиотиков (например, стимулирующее влияние эритромицина на рецепторы мотилина). Так, стимуляция моторики желудочно-кишечного тракта, вызванная мотилиноподобным действием, наблюдается при использовании практически всех препаратов группы 14-членных макролидов. Послабляющее действие может быть обусловлено также наличием в препарате дополнительного компонента, например клавулановой кислоты. Аналогичным действием обладают парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон и цефтриаксон), и пероральный цефалоспорин — цефиксим. Кроме того, некоторые антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклин) оказывают прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника.
Вторая и наиболее часто встречающаяся группа причин антибиотик-ассоциированной диареи связана с замещением нормальной микрофлоры условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, что приводит к снижению метаболизма углеводов и желчных кислот и развитию осмотической или секреторной диареи. Помимо этого, при угнетении нормальной микрофлоры активно размножаются условно-патогенные микроорганизмы: Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus [2]. Безусловно, наиболее опасным вариантом ААД следует признать псевдомембранозный колит, при котором воспаление связано с воздействием токсинов А и В, продуцируемых токсинобразующими штаммами Сlostridium difficile [3].
Лечение антибиотик-ассоциированной диареи необходимо начать с отмены антибактериального препарата, явившегося причиной антибиотик-ассоциированной диареи , как при инфекционной, так и при идиопатической форме и, при необходимости, деконтаминации патогенной флоры. Помимо этого, с учетом наиболее частого механизма развития, реализующегося путем угнетения индигенной микрофлоры, как в терапии, так и в профилактике ААД, ключевая роль отводится пробиотикам [4], эффективность которых в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, оценена максимальным уровнем (градацией А) [5].
В соответствии с определением рабочей группы ВОЗ к пробиотикам относят живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина [6]. Они подразделяются по количеству входящих в состав препарата культур на
Так, например, препарат Линекс относится к поликомпонентным бифидо- и лактосодержащим пробиотикам, так как содержит три пробиотических микроорганизма: Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium. Входящие в его состав лактобактерии и энтерококки преимущественно колонизируют тонкую кишку, а бифидобактерии — толстую, поэтому пробиотические культуры наиболее физиологично поддерживают колонизационную резистентность и способствуют выполнению функций индигенной кишечной микрофлоры. В свете рассматриваемой проблемы необходимо также отметить, что культуры микроорганизмов, входящие в состав Линекса, обладают устойчивостью к большинству антибактериальных средств и способны размножаться даже в условиях антибактериальной терапии. При этом не отмечено переноса генов антибактериальной резистентности к другим видам микроорганизмов. Это очень важно с точки зрения последствий применения Линекса: как на фоне приема, так и после отмены препарата нет опасности выработки резистентности к антибиотикам со стороны патогенных бактерий и собственной микрофлоры.
Механизм действия пробиотиков при диарее заключается в следующем [7]:
• предотвращение адгезии чужеродных микробов — колонизационная резистентность (прямое и конкурентное элиминационное воздействие на патогенную флору — борьба за питание, факторы адгезии, рецепторы связывания и пр.);
• продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглютамата, пероксида);
• конкуренция за пищевые субстраты с патогенными бактериями;
• продукция цитопротективных веществ (аргинина, глутамина, полиаминов, короткоцепочечных жирных кислот (КЖК));
• ацидификация толстокишечного содержимого;
• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез секреторного IgA, IgG, повышение синтеза цитокинов макрофагами и T-клетками, усиление фагоцитоза — хоминг-эффект);
• укрепление цитоскелета (экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина);
• снижение проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных микроорганизмов (наиболее характерно для бифидобактерий);
• снижение проницаемости кишечного эпителия (фосфорилирование белка межклеточных соединений);
• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3);
• стимуляция синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста;
• увеличение синтеза полиаминов;
• некоторые продукты метаболизма микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков, — КЖК (масляная кислота), служат источником питания и энергии эпителиоцитов.
Некоторые пробиотики имеют прямое антибактериальное и антитоксическое действие в отношении следующих микроорганизмов:
• Saccharomyces boulardii: Clostridium difficile, Candida albicans, C. krusei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Lamblia intestinalis (Giardia lamblia);
• Enterococcus faecium: C. difficile, E. coli, Campylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Citrobacter spp., Clebsiella spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Morganella spp., Listeria spp.;
• L. acidophilus: Rotavirus spp., C. difficile, E. coli;
• L. rhamnosus GG: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
• L. plantarum: E. coli.
Восстановление качественного и количественного состава микрофлоры достигается назначением пробиотиков. Препарат должен содержать аэробы, действующие преимущественно в тонкой кишке, и анаэробы, воздействующие на толстую кишку [8]. Продолжительность лечения пробиотиками должна составлять не менее 2 недель [9].
При планировании антибактериальной терапии для проведения соответствующих профилактических мероприятий необходимо оценить наличие у пациента факторов риска ассоциированной с антибиотиками диареи: ранний детский/пожилой возраст пациента, госпитализация, наличие предшествующей хронической гастроэнтерологической патологии, тяжелых хронических заболеваниях и иммунодефицита, ранее перенесенная антибиотик-ассоциированной диареи.
Следующую группу факторов можно условно обозначить как «антибиотикопосредованные», которая включает препараты с широким спектром действия, в частности клиндамицин, аминопенициллины, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения. При этом способ введения антибактериального препарата не играет особой роли. При пероральном приеме, помимо влияния на кишечную микрофлору, возможно и непосредственное воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении воздействие в отношении микробиоценоза опосредуется выделением метаболитов препарата со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Существенно повышается риск антибиотик-ассоциированной диареи при увеличении длительности антибактериальной терапии и проведении повторных ее курсов, комбинации нескольких препаратов.
Эффективность применения пробиотиков в качестве средства для предупреждения ААД, согласно критериям доказательной медицины, имеет максимальный уровень доказательности А. Данные 22 метаанализов подтвердили, что пробиотики эффективны для предупреждения ассоциированной с антибиотиками диареи. Относительный риск (ОР) антибиотикоассоциированной диареи при приеме пробиотиков против приема плацебо равен 0,3966 (95% ДИ (доверительный интервал) — 27–0,57) [10].
Профилактическое назначение пробиотиков детям, получающим антибиотикотерапию, согласно данным метаанализа, позволяет предотвращать один случай диареи из семи [11]. Однако профилактический эффект в отношении антибиотикоассоциированной диареи доказан не для всех пробиотиков. В одном из последних метаанализов показано, что достоверное снижение числа случаев диареи ассоциируется только с применением пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG, S. boulardii или пробиотические комбинации.
В качестве перспективного метода лечения ассоциированной с антибиотиками диареи, обладающего, по предварительным данным, весьма высокой эффективностью, предложено использовать инстилляцию донорского кала в прямую кишку пациента. В одной из работ исследовался спектр КЖК при применении этого способа лечения. После инстилляции донорского кала отмечено быстрое разрешение диареи и отсутствие рецидивов в течение 1,5-годового наблюдения. Тяжелая диарея разрешалась в течение не более чем 4 суток после инстилляция кала. По понятным этическим соображениям, применение данного метода лечения пока не нашло широкого применения [12].
Таким образом, проведение пробиотической терапии относится к доказанным мерам лечения и профилактики ассоциированной с антибиотиками диареи [13], позволяющей не только эффективно, но и безопасно обеспечить восстановление здоровья пациентов, нуждающихся в антибактериальной терапии.
Литература
1. John G. Bartlett antibiotic-associated diarrhea // N ENGL J MED, 2002, V. 346, № 5, JANUARY 31.
2. Gorkiewicz G. Nosocomial and antibiotic-associated diarrhoea caused by organisms other than Clostridium difficile // Int J Antimicrob Agents. 2009; 33, Suppl. 1: S37–4.
3. Brito G. A., Carneiro-Filho B., Oria R. B. et al. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial cell apoptosis and damage: role of Gln and Ala-Gln in toxin A effects // Dig Dis Sci. 2005; 50 (7): 1271–1278.
4. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea // J. Nutr. 2007, 137: 803 S–811 S.
5. WcFarland L. V. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections // Anaerobe. 2009, Dec; 15 (6): 274–280. Epub 2009 Oct 13.
6. Gill H., Prasad J. Probiotics, immunomodulation, and health benefits // Adv Exp Med Biol. 2008; 606: 423–454.
7. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Холин С. И. Пробиотики в лечении диарейного синдрома // Фарматека. 2008, № 13, с. 36–41.
8. Cremonini F. et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea // Aliment Pharmacol Ther. 2002: 16 (8): 1461–1467.
9. Ушкалова Е. А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии // Фарматека. 2007. № 6. С. 16–23.
10. D’Souza A. L. et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis // BMJ. 2002; 324 (7350): 1361.
11. Huang J. S., Bousvaros A., Lee J. W. et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis // Dig Dis Sci. 2002; 11: 2625–2634.
12. Bakken J. S. Fecal bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile infection // Anaerobe. 2009, Dec; 15 (6): 285–289. Epub 2009 Sep 22.
13. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluma E., Schrezenmeir J., Szajewska H., Rijkers G. T. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of infections by probiotics // J Nutr. 2010, Mar; 140 (3): 698 S–712 S. Epub 2010 Jan 27.
14. McFarland L. V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomycesboulardii in adult patients // World J Gastroenterol. 2010; 16 (18): 2202–2222. Available from: URL: https://www.wjgnet.com/1007–9327/full/v16/i18/2202.htm DOI: https://dx.doi. org/10.3748/wjg.v16.i18.2202.
Опубликовано в журнале «Лечащий Врач», #10/2010.
Источник