Лечение диарея от герцептин

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин (лекарственные формы для внутривенного и подкожного введения), являются: нарушения функции сердца, инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности лекарственной формы Герцептина, предназначенной для подкожного введения, полученный в базовом клиническом исследовании пациенток с ранними стадиями РМЖ (298 и 297 пациенток получали препарат внутривенно и подкожно, соответственно) в целом совпадал с известным профилем безопасности внутривенной лекарственной формы.

Серьезные нежелательные явления (определяемые согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений Национального онкологического института (NCI CTCAE степень 3) версия 3.0), как правило, возникали с одинаковой частотой при использовании обеих лекарственных форм Герцептина (52.3% и 53.5% для внутривенной и подкожной лекарственной формы, соответственно).

Некоторые нежелательные явления/реакции возникали чаще при использовании Герцептина для подкожного введения:

– серьезные нежелательные явления (большая часть из которых обнаруживалась в результате госпитализации пациента или продления периода уже имеющей место госпитализации): 14,1% для внутривенного Герцептина и 21.5% для подкожного Герцептина. Разница в частоте возникновения СНЯ главным образом была обусловлена инфекциями (на фоне нейтропении и без таковой) (4,4% и 8,1%) и нарушениями со стороны сердца (0.7% и 1.7%);

– послеоперационные раневые инфекции (тяжелые и/или серьезные): 1,7% и 3,0% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

– инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции: 37.2% и 47.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

– артериальная гипертензия: 4.7% и 9.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто, часто (≥1/100 – < 1/10), иногда (≥1/1000 – < 1/100), и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с применением лекарственной формы Герцептина для внутривенного введения в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, которые наблюдались в базовых клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата. Информация о частоте основана на максимальных процентных показателях, полученных в базовых клинических исследованиях.

Очень часто (≥1/10):

– инфекции, назофарингит

– фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

– снижение массы тела, анорексия

– бессонница

– 1тремор, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия

– конъюнктивит, повышенное слезоотделение

– изменения артериального давления (снижение/повышение), 1нарушения сердечного ритма, 1учащенное сердцебиение, 1трепетание предсердий и желудочков, снижение фракции выброса левого желудочка*

– приливы

– одышка, кашель, носовые кровотечения, ринорея, +1свистящее дыхание

– диарея, тошнота, рвота, 1отек губ, боли в животе, диспептические расстройства, запор, стоматит

– эритема, сыпь, 1отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

– артралгия, 1мышечная скованность, миалгия

– астения, боли в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, повышение температуры тела, мукозит, периферические отеки

Часто (≥1/100 – < 1/10):

– нейтропенический сепсис

– цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожистое воспаление, фарингит, сепсис (в том числе и на фоне нейтропении)

– реакции гиперчувствительности

– тревожность, депрессия, нарушения мышления

– периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, атаксия, сонливость

– сухость глаз

– +застойная сердечная недостаточность, +1наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация, +1артериальная гипотензия

– +пневмония, астма, нарушение функции легких, +плевральный выпот

– панкреатит, геморрой, сухость во рту, гепатит, поражения ткани печени, болезненность в области печени

– акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит

– артрит, боли в спине, боли в костях, мышечные спазмы, боли в области шеи, боли в конечностях

– нарушения функции почек

– воспаление молочной железы/мастит

– общее недомогание, ушибы, отеки

Иногда (≥1/1000 – < 1/100):

– снижение слуха до глухоты

– перикардиальный выпот

– крапивница

Редко (≥1/10000 – < 1/1000):

– парезы нервов

– желтуха

– пневмонит

Частота неизвестна:

– прогрессирование новообразования

– прогрессирование злокачественного новообразования

– гипотромбинемия, иммунная тромбоцитопения

– +анафилактический шок, +анафилактические реакции

– гиперкалиемия

– отек мозга

– отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку

– кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа

– +легочный фиброз, +респираторный дистресс-синдром, +дыхательная недостаточность, +инфильтрация легких, +острый отек легких, +острый респираторный дистресс-синдром, +бронхоспазм, +гипоксия, +снижение насыщения крови кислородом, отек гортани, ортопноэ, интерстициальная болезнь легких

– печеночная недостаточность

– ангионевротический отек

– мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность

– олигогидрамнион, гипоплазия легкого, гипоплазия почки.

+ Нежелательные реакции, сопровождавшиеся летальным исходом.

1 Нежелательные реакции, которые, как правило, возникали на фоне инфузионных реакций. Процентный показатель частоты возникновения в этих случаях не известен.

* Нежелательные реакции, наблюдаемые во время комбинированной терапии с таксанами после курса антрациклинов.

Нарушения функции сердца

Застойная сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. К объективным и субъективным симптомам дисфункции сердца, которые наблюдались у пациентов, получавших терапию Герцептином, относились одышка, ортопноэ, частый кашель, отек легкого, ритм галопа S3, снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2%). Опыт использования препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA составила 0,6% (средний период последующего наблюдения составил 12 месяцев). В исследовании BO16348, по результатам обследований, проведенных в среднем спустя 8 лет, частота случаев тяжелой ЗСН III–IV функционального класса по NYHA в группе пациентов, получавших Герцептин в течение 1 года, составила 0.8%, а частота случаев слабовыраженного симптоматического и бессимптомного снижения функции левого желудочка составила 4,6 %.

Обратимость тяжелой ЗСН (определяемая как последовательность, как минимум, из двух значений ФВЛЖ ≥ 50%, наблюдаемых после возникновения ЗСН) имела место у 71,4% пациентов, получавших терапию Герцептином. Обратимость слабовыраженной симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79,5% пациентов Приблизительно 17% случаев нарушения функции сердца произошли после завершения курса терапии Герцептином.

В базовых исследованиях применения внутривенного Герцептина при метастатическом раке молочной железы частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом (1-4%) и монотерапией Герцептином (6-9%). Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом. У большинства пациенток (79%), у которых развилась сердечная недостаточность, стандартное медикаментозное лечение ЗСН позволило снять симптомы.

Инфузионные реакции/Реакции гиперчувствительности

В клинических исследованиях препарата Герцептин наблюдались следующие инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности: озноб и/или лихорадка, одышка, пониженное артериальное давление, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, сыпь, тошнота, рвота и головные боли. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести в разных исследованиях отличалась в зависимости от показания к применению, методологии сбора данных, а также того, использовался ли трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В отдельных случаях были зафиксированы анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с летальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность.

Реакции в месте введения/Реакции гиперчувствительности

В базовом клиническом исследовании частота реакций в месте введения инъекции всех степеней тяжести составила 37.2% для внутривенной и 47.8% для подкожной лекарственной формы Герцептина. Тяжелые реакции 3-й степени наблюдались у 2.0% и 1.7% пациентов, соответственно. Тяжелых реакций 4-й и 5-й степеней зафиксировано не было. Все тяжелые реакции в месте введения подкожной инъекции Герцептина возникали при использовании препарата совместно с режимом химиотерапии. Самой распространенной тяжелой реакцией была гиперчувствительность к препарату.

К системным реакциям относились гиперчувствительность, пониженное артериальное давление, тахикардия, кашель и одышка. Местные реакции включали в себя эритему, зуд, отек и сыпь в месте введения инъекции.

Инфекции

Частота возникновения тяжелых инфекционных заболеваний (степень 3 по NCI CTCAE) у пациентов, получавших Герцептин внутривенно и подкожно, составила 5,0% и 7,1%, соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были выявлены в результате госпитализации пациентки или продления уже имеющей место госпитализации) в соответствующих группах составила 4,4% и 8,1%. Разница в частоте реакций между двумя лекарственными формами Герцептина наблюдалась, главным образом, в течение адъювантной фазы терапии (монотерапии) и, по большей части, была обусловлена послеоперационными раневыми инфекциями и другими видами инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, острый пиелонефрит, сепсис). Средний период разрешения нежелательных реакций составил 13 дней для внутривенной лекарственной формы и 17 дней для подкожного Герцептина.

Артериальная гипертензия

В базовом клиническом исследовании BO2227 наблюдалось более чем двукратное превышение числа пациенток, получавших Герцептин подкожно (по сравнению с теми, кому препарат вводился внутривенно: 9,8% и 4,7%, соответственно), у которых наблюдалась артериальная гипертензия всех степеней тяжести. При этом тяжелые формы артериальной гипертензии (степень ≥ 3 по NCI CTCAE) также чаще возникали у пациенток, получавших препарат подкожно (2.0%), чем у тех, кому Герцептин назначался внутривенно (<1.0%). За исключением одной пациентки, у всех женщин, имевших тяжелую артериальную гипертензию, данная патология имелась в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых реакций произошли непосредственно в день введения инъекции.

Иммуногенность

При использовании Герцептина в неоадъювантной-адъювантной терапии, у 7,1% и 14,6% пациенток, получавших препарат внутривенно и подкожно, соответственно, появлялись антитела к трастузумабу (независимо от их наличия перед началом исследования). У 15,3% пациенток, которым Герцептин вводился подкожно, появились антитела к вспомогательному ингредиенту препарата – гиалуронидазе (rHuPH20).

Клиническая значимость образования данных антител не установлена. Однако наличие этих антител не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по частоте патологических полных ответов) и безопасность лекарственных форм Герцептина, предназначенных для внутривенного и подкожного введения.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях)

В исследовании MO22982 изучался переход между двумя лекарственными формами Герцептина (для внутривенного и подкожного введения), и главной целью исследования являлась оценка предпочтений пациентов относительно способа введения трастузумаба. Исследование проводилось в отношении 2 групп (в одной пациенты использовали лекарственную форму для подкожного введения во флаконах, а в другой – лекарственную форму для подкожного введения в виде системы для автоматического введения с применением 2-группового, перекрестного плана. В общей сложности 488 пациентов были рандомизированы на получение терапии Герцептином по одной из двух трехнедельных схем: (в/в [циклы 1-4]→ п/к [циклы 5-8], или п/к [циклы 1-4]→ в/в [циклы 5-8]). Пациентки либо не получали до этого трастузумаб внутривенно (20,3%), либо получали ранее такую терапию (79,7%). Для последовательности «в/в → п/к» (для обеих групп, т.е. подкожный трастузумаб во флаконах и в виде системы для автоматического введения) частота НЯ (всех степеней) до перехода (циклы 1-4) и после перехода (циклы 5-8) составила 53,8% против 56,4%, соответственно; для последовательности «п/к → в/в» (для обеих групп), частота НЯ (всех степеней) до перехода и после перехода составила 65,4% против 48,7%, соответственно.

Наблюдаемые до перехода (циклы 1-4) показатели частоты серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3-й степени и прекращения приема препарата ввиду возникших НЯ были низкими (<5%), также как и после перехода между лекарственными формами (циклы 5-8). Нежелательных явлений 4-й и 5-й степеней зарегистрировано не было.