Липиды в желудочно кишечном тракте

ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ, СИСТЕМА ИХ ДОСТАВКИ В КЛЕТКИ

Классификация липидов по химическому строению

Простые омыляемые липиды — воска и нейтральные жиры — при щелочном гидролизе дают соли жирных кислот (мыла) и спирты.

Воска — сложные эфиры высших жирных кислот и высших одноатомных спиртов (цетилового, церилового, миристилового).

Высшие жирные кислоты — одноосновные карбоновые кислоты с длинной углеродной цепью, содержащей обычно четное число атомов углерода (от 14 до 24).

Насыщенные — пальмитиновая (16 С), стеариновая (18 С)

Ненасыщенны — олеиновая кислота (18:1 9), линолевая кислота (18:2 6), линоленовая кислота (18:3 3), арахидоновая кислота (20:4 6).

Номенклатура триацилглицеролов, биологическое значение:

1-пальмитоил-2-олеоил-3-стеароилглицерол

Сложные липиды — фосфо-, глико- и сульфолипиды:

Особенности физико-химических свойств — амфифильность.

Гликолипиды — сложные липиды, в состав которых входит аминоспирт сфингозин, аминогруппа которого ацилирована остатком жирной кислоты (церамид), а первичная спиртовая группа связана О-гликозидной связью с углеводами.

В цереброзидах к концевой гидроксильной группе церамида присоединен остаток глюкозы или галактозы. Остаток галактозы некоторых галактоцереброзидов может быть сульфирован по С-3 положению — сульфатиды. В ганглиозидах к церамиду через остаток гексозы присоединен олигосахарид, содержащий хотя бы один остаток нейраминовой кислоты.

Неомыляемые липиды — однокомпонентны и не подвергаются щелочному гидролизу. Стероиды преобладают в липидах животного происхождения, терпены — в липидах растений.

Углеродный скелет терпенов и предшественника стероидов (сквалена) построен из остатков непредельного углеводорода — изопрена:

Терпены представлены терпеновыми углеводородами и их кислородсодержащими производными. Каротиноиды составляют особую группу терпенов; построены из 8 изопреновых единиц (β-каротин).

Высшие спирты:

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ

Гидролиз жиров пищи в просвете тонкого кишечника. Для последующего всасывания ТАГ сначала должны подвергнуться ферментативному гидролизу до свободных жирных кислот (СЖК) и моноацилглицеролов (МАГ). Гидролиз, хотя и в очень малой степени, начинается в желудке под действием кислой липазы. Всасывание жирных кислот инициирует высвобождение холецистокинина и других биологически активных веществ, которые вызывают выделение в составе панкреатического сока липазы и колипазы, секрецию желчных кислот, которые служат для образования эмульгированного жира и мицелл. Панкреатическая липаза катализирует гидролиз ТАГ. Высвобождающиеся при этом СЖК и МАГ всасываются в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника (около 98 %). Всасывание СЖК осуществляют микроворсинки клеток слизистой. Всасывание холестерола (ХС) происходит менее эффективно, чем ТАГ.

Первичные желчные кислоты синтезируются в печени:

1. Конъюгированные формы первичных желчных кислот. Карбоксильная группа боковой цепи желчных кислот может образовывать амидные связи или с глицином, или с таурином. Это обусловливает их эмульгирующие свойства, так как рК ионной группы боковой цепи ниже, чем у исходной карбоксильной группы.

1. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая) образуются в кишечнике под действием ферментов бактерий, которые катализируют отщепление 7-ОН группы и конъюгированной аминокислоты.

Ресинтез липидов в клетках слизистой тонкого кишечника:

ДЕПОНИРОВАНИЕ И МОБИЛИЗАЦИЯ ЛИПИДОВ ИЗ ЖИРОВЫХ ДЕПО,
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ОБМЕН ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Состав липопротеинов. Липопротеины состоят из ядра, в котором находятся триацилглицеролы (ТАГ), эфиры холестерола (ЭХ), и поверхностного монослоя из фосфолипидов (ФЛ), свободного или неэстерифицированного холестерола (СХ) и апопротеинов. Функцией липопротеинов является транспорт липидов. Без этой транспортной формы липиды были бы нерастворимы в плазме крови.

Синтез хиломикронов (ХМ). В клетках слизистой кишечника (энтероцитах) идет эстерификация 2-МАГ и ХС жирными кислотами (ЖК), образуются ТАГ и ЭХ, из которых затем формируются ХМ. Всосавшиеся ЖК активируются, преобразуясь в ацил-КоА. Это происходит в гладком ЭР. Важнейшим структурным компонентом ХМ является белок
(апо В-48). В составе одной частицы ХМ находится одна молекула апо В-48.

ХМ секретируются с базолатеральной поверхности клеток кишечника в лимфу, а оттуда, через грудной лимфатический проток, попадают в систему кровообращения. После того как ХМ попадают в лимфу, они получают от ЛПВП апо С-II, С-III и апо Е.

Катаболизм ХМ. Попадая в систему кровообращения, ХМ быстро подвергаются катаболизму. Уровень ТАГ в плазме крови возрастает через 2 ч после приема пищи, а через
4 ч — постепенно снижается. Время разрушения ХМ зависит от гидролиза ТАГ под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ). Кофактором этого фермента является апо С-II. Гидролиз ТАГ приводит к уменьшению размеров ХМ, образуется избыточное количество поверхностных элементов по отношению к объему частиц.

Остатки ХМ разрушаются в печени. Таким образом, в процессе своего катаболизма в кровотоке ХМ поставляют ЖК клеткам периферических тканей (жировой и мышечной), в то время как ХС пищи попадает в печень.

Обмен липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Основной функцией этих липопротеинов является транспорт жирных кислот в составе ТАГ из печени к периферическим тканям, особенно в жировую и мышечную. Для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах требуется белок апо В-100 и липиды ЭХ, ТАГ и ФЛ.

Триацилглицеролы для ЛПОНП синтезируются путем эстерификации жирных кислот. Они поступают в гепатоциты из плазмы крови (источником их является, например, липолиз в жировой ткани) или синтезируются de novo в печени. Образование ЛПОНП регулируется после трансляции за счет контроля синтеза апо В-100.

Новосинтезированная частица ЛПОНП содержит одну молекулу белка – апо В-100. Другие белковые компоненты, апо С-II, апо С-III и апо Е, поступают на неё от ЛПВП после того, как ЛПОНП попадают в плазму крови. Они требуются для ускорения метаболизма ЛПОНП.

Обмен ЛПОНП. На эндотелии сосудистой стенки ТАГ в составе ЛПОНП подвергаются действию фермента ЛПЛ. Необходимым кофактором для проявления активности ЛПЛ является апо С-II. ЛПЛ образуется в клетках многих тканей, среди которых наибольшее значение имеют жировая ткань, скелетная и сердечная мышцы, молочная железа во время лактации. ЛПЛ катализирует гидролиз ТАГ в составе ХМ и ЛПОНП до жирных кислот, моноацилглицеролов (МАГ), в результате ЛПОНП превращаются в кровотоке в ЛППП. Фермент проявляет слабую активность по отношению к МАГ и ФЛ.

В жировой ткани синтез ЛПЛ стимулирует инсулин. Тем самым обеспечивается поступление жирных кислот в адипоциты для синтеза и хранения в виде ТАГ. В мышцах ЛПЛ позволяет использовать жирные кислоты для окисления в периоды между приемами пищи, а инсулин подавляет образование этого фермента.

Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Образование ЛППП происходит из ЛПОНП. Около 75 % ЛППП попадает в печень после связывания апо Е с рецепторами для ЛПНП или рецепторами для апо В/апо Е. В печени они полностью разрушаются. Около 25 % ЛППП в кровотоке подвергается действию другого липолитического фермента, печеночной липазы (ПЛ). Этот фермент катализирует дальнейшее расщепление ТАГ в составе ЛППП. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП.

Синтез триацилглицеролов. Клетки большинства тканей, особенно печени и жировой ткани, обладают способностью накапливать ТАГ. Жировая ткань функционально специализируется на хранении (запасании) и мобилизации ТАГ.

Предшественниками для синтеза ТАГ являются глицерол-3-фосфат и активированные жирные кислоты. В печени глицерол-3-фосфат может образовываться или в результате фосфорилирования глицерола, или из глюкозы как промежуточный продукт гликолиза. В жировой ткани единственным источником образования глицерол-3-фосфата является гликолиз.

Вслед за перевариванием пищи в плазме крови увеличивается концентрация глюкозы, инсулина, липопротеинов, богатых ТАГ. Стимулируется активность ЛПЛ для гидролиза ТАГ в составе липопротеинов, и снижается активность жиромобилизующей липазы в жировой ткани. Наряду с этим стимулируется образование ТАГ в жировой ткани. Натощак или при повышенной потребности в энергии во время физической работы, повышении уровня катехоламинов, гормона роста, АКТГ и глюкагона в плазме крови, снижении секреции инсулина эти процессы меняются на противоположные – увеличивается липолиз в жировой ткани и высвобождаются жирные кислоты. Они используются в качестве источника энергии. Глицерол используется для глюконеогенеза.

Схема депонирования и расщепления нейтрального жира в адипоцитах:

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП удаляются из кровотока путем взаимодействия с рецепторами для ЛПНП (другое их название апо В/Е рецепторы). Доля этого процесса в удалении всех ЛПНП составляет 75 %. Остальная часть удаляется с помощью «мусорных» рецепторов, имеющих низкую способность связывания. Этот путь получил образное название «мусорный путь».

Поступление ЛПНП в клетки и их внутриклеточный катаболизм:

После связывания ЛПНП комплекс рецептор — ЛПНП переносится в клетку посредством эндоцитоза; затем он сливается с лизосомами и разрушается. Внутриклеточное высвобождение холестерола, происходящее таким путем, вызывает следующие эффекты: а) снижает синтез ключевого фермента образования своего, клеточного, холестерола — ГОМГ-КоА редуктазы; б) снижает синтез рецепторов для ЛПНП; в) активирует АХАТ, который катализирует образование из метаболически активной формы СХ метаболически неактивной формы ЭХ.

Схема реакции, катализируемой АХАТ:

В отличие от регуляторного действия рецепторов к ЛПНП на обмен холестерола в клетках, мусорные рецепторы продолжают транспортировать ХС в клетку без торможения по принципу обратной связи. Тем самым макрофаги превращаются в пенистые клетки. Их образование рассматривается как начальный этап атеросклероза.

Метаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). ЛПВП синтезируются в клетках печени и кишечника. Сразу после секреции ЛПВП имеют вид плоских дисков, содержащих ФЛ. Белковым компонентом их является апо А. Из тканей и клеточных мембран на них поступает холестерол. Под действием фермента лецитин-холестерол ацилтрансферазы (ЛХАТ) из СХ и жирной кислоты фосфатидилхолина образуются ЭХ. В результате частицы ЛПВП созревают, принимая форму глобулы. Затем ЭХ переносятся на ЛППП, ЛПНП, обломки ХМ с помощью липидтранспортирующего белка (ЛПБ) или апо D.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Жирные кислоты проходят через клеточную мембрану путем диффузии по концентрационному градиенту.

Активация жирных кислот. Первым этапом на пути метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в клетке является их активация за счет образования ацил-КоА. Эту реакцию катализирует фермент ацил-КоА синтетаза, который локализован на наружной мембране митохондрий:

Перенос ацил-КоА в митохондрии. Ацил-КоА, имеющий средней длины или короткую углеводородную цепь (<10), может проходить через митохондриальную мембрану путем диффузии. Перенос длинноцепочечного ацил-КоА происходит с помощью карнитин-ацил трансферазы (КАТ). Предшественник для процесса синтеза жирных кислот, малонил-КоА, является аллостерическим ингибитором активности КАТ.

Перенос ацил-КоА в митохондрии:

-ОКИСЛЕНИЕ АЦИЛ-КоА

Последовательность реакций -окисления катализируется 4 ферментами. С их помощью идет дегидрирование, гидратация, образование -кетокислоты и тиолитическое расщепление с высвобождением двухуглеродных фрагментов (ацетил-КоА).

Энергетический выход -окисления на примере пальмитиновой кислоты. Образование АТФ (1,5 АТФ/ФАДН2; 2,5 АТФ/НАДН.H+; 10 АТФ/ацетил-КоА; таким образом, для пальмитоил-КоА (жирная кислота с 16 С): 7 ФАДН2, 7 НАДН.H+ и 8 ацетил-КоА = 108 АТФ).

Расход АТФ на активацию — 1 АТФ (используется энергия гидролиза двух макроэргических связей), в ходе которой пальмитат превращается в пальмитоил-КоА. Чистый энергетический выход для окисления пальмитата — 107 АТФ.

Реакции -окисления жирных кислот:

Окисление ненасыщенных жирных кислот. В ходе -окисления ненасыщенных жирных кислот отщепление двухуглеродных фрагментов ведет к образованию ацил-КоА с двойной связью в цис-положении между С3 и С4. Затем с помощью фермента еноил-КоА изомеразы происходит её превращение в транс-двойную связь между С-2 и С-3. Другой фермент, 2,3-диеноил-КоА редуктаза, может катализировать насыщение двойной связи между С-4 и С-5 в составе ацил-КоА с использованием в качестве кофермента НАДН.Н+. Образовавшийся промежуточный продукт подвергается дальнейшему превращению под влиянием еноил-КоА изомеразы.

ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В ПЕРОКСИСОМАХ

Окисление жирных кислот в пероксисомах составляет около 30 % всего их окисления. В пероксисомах окисляются необычные жирные кислоты (с длинной углеводородной цепью, дикарбоновые, с разветвленным радикалом). Укорочение радикала в пероксисомах происходит до тех пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи. Образующийся ацил-КоА с С-8 впоследствии подвергается дальнейшему окислению в митохондриях.

Первоначальная стадия дегидрирования в ходе пероксисомального окисления жирных кислот протекает с образованием Н2О2, а не ФАДН2. Перекись водорода удаляется с помощью каталазы. Все последующие реакции аналогичны происходящим в митохондриях, хотя катализируются они изоферментами пероксисом.

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Субстраты синтеза жирных кислот. Предшественником является ацетил-КоА, процесс протекает в цитозоле. Ацетил-КоА образуется из пирувата под действием митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса. Внутренняя митохондриальная мембрана непроницаема для ацетил-КоА. В митохондриях фермент цитратсинтаза катализирует реакцию образования цитрата из ацетил-КоА и ЩУК. Цитрат выходит из митохондрий в цитоплазму. В цитозоле фермент АТФ-цитратлиаза расщепляет цитрат до ацетил-КоА и ЩУК.

Субстраты для синтеза жирных кислот; переход ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль:

Ферменты синтеза жирных кислот. В биосинтезе насыщенных жирных кислот участвуют два ферментных комплекса: ацетил-КоА карбоксилаза и ацилсинтетаза.

Ацилсинтетазный мультиферментный комплекс. Комплекс содержит ацилпереносящий белок (АПБ) в качестве своеобразного ядра. Другими ферментами комплекса являются -кетоацилсинтетаза (КС), малонилтрансфераза (МТ), -кетоацил-КоА редуктаза (КР), -гидроксиацилдегидратаза (ГД), еноилредуктаза (ЕР) и ацилтрансацетилаза (АТ).

Ацетил-КоА карбоксилаза катализирует ключевую реакцию в синтезе жирных кислот:

Цитрат активирует фермент. Ацетил-КоА карбоксилаза подвергается обратимому фосфорилированию/дефосфорилированию; цАМФ-зависимая протеинкиназа ингибирует ферментативную активность, а фосфатаза — активирует. На этом основана гормональная регуляция активности ацетил-КоА карбоксилазы. Повышенные концентрации малонил-КоА и ацил-КоА аллостерически ингибируют активность этого фермента.

Схема реакций синтеза жирных кислот:

За 7 таких циклов образуется насыщенная жирная кислота с 16 углеродными атомами. В общем виде это выглядит следующим образом:

ацетил-КоА + 7 малонил-КоА + 14 НАДФН.Н+ + 14 Н+
пальмитат + 7 СО2 + 14 НАДФ + 8 КоА-SH + 6 Н2О

Потребность в НАДФН.Н+ для реакций восстановления в процессе синтеза жирных кислот. Источником восстановленного НАДФ+ является окислительный этап пентозофосфатного пути обмена глюкозы, а также реакции переноса водорода в пути расщепления цитрата. Последние протекают с участием фермента малатдегидрогеназы (кофермент НАДН.Н+) и малик фермента (в реакции восстановления НАДФ+).

ПРОИСХОЖДЕНИЕ НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В КЛЕТКАХ

Незаменимые и заменимые. В организме человека не могут синтезироваться -3 и -6 жирные кислоты в связи с отсутствием ферментной системы, которая могла бы катализировать образование двойной связи в положении -6 или любом другом положении, близко расположенном к -концу. К таким жирным кислотам относятся: линолевая кислота (18:2, 9, 12), линоленовая кислота (18:3, 9, 12, 15), арахидоновая кислота (20:4, 5, 8, 11, 14). Арахидоновая кислота является незаменимой только при недостатке линолевой кислоты.

Функции полиненасыщенных жирных кислот: придают жидкостность мембранам, являются предшественниками эйкозаноидов

Эйкозаноиды (липидные гормоны). Простагландины, тромбоксаны и лейкотриены. Самым главным предшественником является арахидоновая кислота.

Схема высвобождения арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов:

Судьба арахидоновой кислоты, которая высвободилась из состава мембранных фосфолипидов:

Ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Кортикостероиды ингибируют фосфолипазу А2, тем самым они ингибируют высвобождение арахидоновой кислоты из состава мембранных фосфолипидов. Ингибиторы из числа противовоспалительных препаратов нестероидной природы (аспирин, индометацин, фенилбутазон) ингибируют циклоксигеназу.

Простагландины стимулируют сокращение гладких мышц, липолиз, снижают секрецию желудочного сока, свертывание крови, вызывают расширение кровеносных сосудов.

Тромбоксаны стимулируют агрегацию тромбоцитов, сокращение стенки артерий, образование цАМФ в тромбоцитах, повышают кровяное давление.

Лейкотриены участвуют в формировании воспаления, аллергических реакций, в хемотаксисе.