Метеоризм и диарея при сахарном диабете

Метформин – это лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и его профилактики, если существует высокий риск развития болезни. Средство также используется при лечении синдрома поликистозных яичников, хотя во многих странах препарат для этих целей официально не одобрен.

Получая рецепт у эндокринолога, пациенты, часто интересуются, как работает метформин и какие у него побочные эффекты.

Метформин – действие при диабете 2 типа

Метформин – широко используемый препарат, который имеет явные преимущества с точки зрения влияния на метаболизм глюкозы и минимизации осложнений, связанных с диабетом. Механизм действия этого лекарства разнонаправлен, и если быть честными, до сих пор до конца не изучен. Но количество доказанных эффектов уже говорит о высокой ценности этого средства.

Ключевым органом-мишенью для этого препарата является печень. Улучшение гликемической ценности происходит благодаря влиянию действующего вещества на процесс глюконеогенеза, который состоит в превращении аминокислот и других соединений в глюкозу. С другой стороны, ингибируется поглощение сахара в тонкой кишке. Дополняет гипогликемическую активность увеличение периферического поглощения глюкозы. 

Также доказан ряд других преимуществ использования этого гипогликемического препарата. Метформин уменьшает адгезию клеток крови к стенке кровеносных сосудов и секрецию эндотелиальных факторов активации, предотвращая развитие атеросклероза. 

Уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов и количества свободных кислородных радикалов вызывает противовоспалительный эффект. 

Метформин известен своим благоприятным воздействием на продолжительность жизни и на нарушения, вызванные повышенной резистентностью к инсулину. По этой причине его классифицируют как препарат первой линии в группе эффективных препаратов для лечения диабета 2 типа.

Метформин – показания

Метформин имеет множество терапевтических применений. Согласно последним рекомендациям, он должен назначаться на каждом этапе лечения диабета 2 типа. Его можно использовать как отдельно, так и в сочетании с другими оральными гипогликемическими средствами или инсулином. 

Метформин назначается в качестве препарата первой линии, особенно для пациентов с ожирением, кому в достижении адекватного контроля гликемии не помогло соблюдение диеты и физических упражнений.

Препарат также может быть назначен пациентам с диабетом в сочетании с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек. Метформин и его аналоги отлично сочетаются с другими лекарственными препаратами в тройном режиме комбинированной терапии без инсулина. 

Вещество также используется при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), так как доказано, что в число причин этого заболевания является резистентность к инсулину с вторичной гиперинсулинемией. Кроме того, терапия снижает избыточный вес и ожирение, что очень часто встречается у женщин с СПКЯ. 

Препарат метформин также включен в список фармакологических средств, способствующих снижению веса у людей с диабетическими расстройствами. Во многих исследованиях наблюдается снижение веса после первого года лечения на 2 кг. Но лекарство нельзя использовать как единственное средство для похудения.

Метформин – препараты и дозировка (страны Европы)

Метформин выпускается в таблетках, содержащих 500 мг, 850 мг и 1000 мг активного вещества. Все лекарства отпускаются по рецепту, который можно получить у эндокринолога. 

Существует два типа таблеток: 

• стандартные, например, Сиофор (Metformax);
• с медленным высвобождением, например, Глюкофаж (Metformax SR).

Стандартные препараты действуют быстро. В зависимости от дозы может потребоваться принимать их несколько раз в день. Обычно терапия начинается с наименьшей дозировки, которая модифицируется эндокринологом на основании полученных измерений уровня сахара через 10-15 дней. Максимальные суточные дозы составляют 2000-3000 мг в 2-4 приема. 

Таблетки медленного высвобождения растворяются медленно, поэтому их не нужно принимать часто. Обычно одной порции препарата достаточно для приема во время ужина. 

Для препаратов стандартного выпуска рекомендуется медленное увеличение дозы. Это уменьшает вероятность побочных эффектов. Но увлекаться большой дозировкой бессмысленно: исследования показывают, что увеличение дозы от 2000 до 3000 мг улучшает контроль диабета незначительно.

Метформин – эффекты и клиническая эффективность

В последние годы диабет 2 типа все чаще признается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенное осложнение этого заболевания среди европейцев – атеросклероз, встречающийся в 2-5 раз чаще у людей с диабетом, чем у здоровых людей. 

Эти наблюдения показывают, что лечение диабета требует мер, которые не только снижают уровень глюкозы в крови, но и оказывают гипогликемическое и улучшающее воздействие на:

• дислипидемию;
• гипертонию;
• ожирение;
• гиперинсулинемию;
• резистентность к инсулину.

Прием метформина в правильных дозах может принести наибольшую пользу в этом направлении. Было показано, что он снижает уровень глюкозы, триглицеридов и помогает снизить вес.

Согласно исследованиям, основным метаболическим расстройством при ожирении и диабете типа 2  является резистентность к инсулину. Таким образом, хорошо известное влияние метформина на снижение резистентности к инсулину делает этот препарат отличным средством для предотвращения прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе и снижения смертности от сердечно-сосудистых патологий.

Метформин – побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты приема метформина чаще всего возникают только в начале терапии и в большинстве случаев через некоторое время проходят самостоятельно, после того как организм привыкнет к лекарству. 

В начале лечения пациенты часто жалуются на:

• нарушение вкуса;
• расстройство аппетита;
• тошноту;
• рвоту;
• понос;
• боль в животе.

Использование препарата в нормах, выписанных эндокринологом, не несет риска гипогликемии. Но нужно быть осторожнее при одновременном приеме нескольких противодиабетических средств. Комбинация метформина с другими сахароснижающими препаратами или инсулином может привести к падению уровня глюкозы до опасного для жизни уровня. 

Также опасен одновременный прием метформина с алкоголем – может развиться лактоацидоз. 

Противопоказания к применению этого препарата: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью.

Поделиться ссылкой:

Каждые три года Американская ассоциация диабета (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) публикуют совместно разработанные рекомендации по гликемическому контролю у пациентов с диабетом типа 2. В издании 2018 года произошли серьезные изменения, включая правило выбора второго перорального средства в зависимости от наличия или отсутствия макро- или микрососудистых осложнений. 

У пациентов с этими состояниями помимо основного орального препарата следует предпочитать ингибиторы SGLT-2, тогда как у пациентов без сосудистых осложнений могут быть использованы другие оральные препараты. Также была признана важной детерминантой выбора лечения стоимость терапии.

Что изменилось в направлении лечения диабета 2 типа

В 2018 году была опубликована новая совместная позиция авторитетных обществ. В области фармакотерапии диабета 2 типа можно отметить четыре основных изменения:

• Выбор второго противодиабетического препарата, добавляемого к метформину, должен основываться на наличии сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек, а также на том, следует ли в первую очередь избегать гипогликемии или увеличения массы тела у конкретного пациента.
• Ингибиторы SGLT-2 становятся наиболее предпочтительными пероральными препаратами, главным образом из-за их кардиозащитного действия.
• Перед началом терапии инсулином у большинства пациентов следует рассмотреть возможность применения агонистов рецептора GLP-1.
• Стоимость терапии становится одним из основных факторов, определяющих выбор фармакотерапии.

Противодиабетический препарат

Новое положение ADA и EASD не изменило отношение к метформину в качестве лекарственного средства первого выбора при лечении диабета типа 2. Введение выбора последующих — после метформина — противодиабетических препаратов должно производиться в зависимости от наличия и рисков развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических артерий. Эти новшества были вызваны динамичным развитием диабетической фармакотерапии в последние 10 лет, и прежде всего новыми данными о влиянии современных антидиабетических препаратов на риск развития сердечно-сосудистых патологий. 

Что показали исследования

В 2005–2007 гг. для лечения диабета были введены первые препараты инкретина, то есть аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP-4, а в 2012 г. в Европе появился первый ингибитор SGLT-2 — дапаглифлозин. С 2013 года,  в соответствии с рекомендацией Американского агентства по лекарствам и продуктам питания (FDA), проводились исследования сердечно-сосудистых исходов (CVOT).

Первые публикации в этой серии исследований были посвящены ингибиторам DPP-4 (глиптин) и показали нейтральное влияние этой группы препаратов на сердечно-сосудистый риск. Только саксаглиптин дал небольшое увеличение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. 

Ученые не обнаружили никаких тревожных эффектов в следствии приема ситаглиптина и линаглиптина, поэтому эти лекарства в настоящее время считаются полностью безопасными с точки зрения кардиологии.

Их преимуществом также является низкий риск гипогликемии и увеличения веса, что означает, что в последнее десятилетие в большинстве европейских стран они все чаще значатся вторым препаратом, добавляемым к метформину, заменяя в этой роли сульфонилмочевины.

Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT-2

Ключевое влияние при составлении новых рекомендаций оказали результаты исследования EMPA-REG OUTCOME, начатого в конце 2015 года, которое показало, что применение эмпаглифлозина, ингибитора SGLT-2, у пациентов после сердечно-сосудистого приступа приводит к статистически значимому (на 14%) снижению комбинированного риска смертей, связанных с сердечно-сосудистой патологией, нефатальных инфарктов и инсультов. 

Наиболее впечатляющим результатом было снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, так как он составлял 38% в течение 3,5 лет наблюдения в среднем и наблюдался уже в первые недели употребления лекарств. В настоящее время считается, что эти препараты являются наиболее ответственными за улучшение работы сердечно-сосудистой системы и снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистый приступ

С тех пор интерес к этой группе препаратов, которые снижают гликемию за счет ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, а также оказывает ряд других метаболических, гемодинамических и гормональных активностей в организме, неизмеримо возрос. 

Канаглифлозин

Другим препаратом из этой группы, также снижающим риск смерти, сердечных приступов и нефатальных инсультов (все исследования, проводимые в соответствии с рекомендацией FDA, имеют такую ​​общую конечную точку), был канаглифлозин. 

Прием этого препарата пациентами с умеренной почечной недостаточностью, которые участвовали в исследовании CREDENCE (результаты опубликованы в апреле 2019 года), был связан не только с ингибированием хронического заболевания почек, но также с уменьшением смертей по причине сердечно-сосудистого приступа. 

Лираглутид — агонист рецептора GLP-1

В середине 2016 года было обнаружено, что лираглутид, агонист рецептора GLP-1, вводимый один раз в день подкожной инъекцией, также оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистый риск. Относительное снижение риска смерти от кардиологических причин было ниже, чем в случае эмпаглифлозина, и было зарегистрировано по крайней мере после одного года лечения, но было статистически значимым. 

Последующие исследования подтвердили общее благоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск других препаратов в этой группе – семаглутида, экзенатида LAR и альбиглютида (применяемых один раз в неделю, хотя в настоящее время альбиглутид недоступен), хотя между этими препаратами были некоторые различия.

Можно ли доверять результатам международных исследований?

Для понимания текущей формы рекомендаций ADA и EASD важно состояние здоровья пациентов, участвующих в исследованиях, оценивающих сердечно-сосудистый риск. Согласно рекомендациям FDA, для испытаний препаратов отбирались диабетики с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в исследовании EMPAREG-OUTCOME, половина пациентов на момент начала исследования была в состоянии после сердечного приступа и четверть после инсульта. 

По этой причине в настоящее время считается, что результаты исследований CVOT применимы во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (то есть они относятся к людям с развитыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), и еще предстоит определить, имеют ли они сходное значение для первичной профилактики, то есть для пациентов без сердечно-сосудистых приступов, например, с недавно диагностированным диабетом.

Ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 эффективно подавляют прогрессирование хронического заболевания почек

Стоит также подчеркнуть, что ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 вошли в группу лекарственных средств, которые эффективно ингибируют прогрессирование хронического заболевания почек. Этот эффект был продемонстрирован как для эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина, так и для лираглутида и семаглутида.

Правила выбора второго препарата при диабете 2 типа

Более конкретно, после запуска метформина решение о выборе следующего препарата, связанного с метформином, должно основываться на следующих соображениях (рис. 1).

Рисунок 1. Схема выбора второго препарата, добавляемого к метформину, если одним метформином не достигнуто значение HbA1c

Схема выбора второго препарата

• Если больной диабетом имеет сердечно-сосудистое заболевание (понимаемое как клиническое проявление коронарного, церебрального или периферического атеросклероза или сердечной недостаточности) или хроническое заболевание почек, то следует использовать ингибитор SGLT-2 или агонист рецептора GLP-1.
• Если, в свою очередь, доминирующей кардиологической проблемой у пациента является сердечная недостаточность или хроническое заболевание почек – тогда предпочтительнее после метформина ингибиторы SGLT-2.
• У тех пациентов, у которых уровень клубочковой фильтрации не позволяет проводить антигипергликемическое лечение ингибиторами SGLT-2 (то есть <45 мл / мин / 1,73 м 2 ), показано применение агонистов рецептора GLP-1.

Для диабетиков без сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек доступен более широкий ассортимент лекарств. В этом случае следует учитывать следующие элементы клинических характеристик пациента:

• Если наиболее важно минимизировать риск гипогликемии, то предпочтительно добавление к метформину ингибитора DPP-4 или агониста GLP-1, или ингибитора SGLT-2, или тиазолидиндиона.
• Если наиболее важным, по мнению эндокринолога и пациента, является стремление свести к минимуму риск увеличения веса или есть необходимость снизить вес, то предпочтительно добавлять агонист метформина GLP-1 с хорошей эффективностью снижения веса или ингибитор SGLT-2 – поскольку только препараты из этих групп позволяют уменьшить вес тела. 
• Если препарат не может быть использован ни в одной из этих двух групп, тогда следующим терапевтическим вариантом будет ингибитор DPP-4.
• Если основным критерием выбора лекарства является его доступность для пациента, то есть цена, то можно использовать либо производное сульфонилмочевины, либо тиазолидиндион.

В таблице 1 представлены пероральные противодиабетические препараты, доступные в настоящее время в Европе и США. Схема выбора второго препарата, который будет добавлен к метформину в соответствии с текущими рекомендациями ADA и EASD, показана на рисунке 1. 

Другие препараты также добавляются согласно этой схеме, в соответствии с приоритетами лечения в клинической ситуации пациента.

Таблица 1. Пероральные противодиабетические препараты

Лечение диабета 2 типа на поздних этапах

На более позднем этапе, если применение двух или трех пероральных препаратов перестает быть эффективным, авторы последней позиции ADA и EASD рекомендуют начать применение инъекционной терапии. Сначала назначается агонист рецептора GLP-1, а затем базальный инсулин. 

Следующим шагом должно быть добавление инсулина короткого действия, вводимого перед самым большим приемом пищи, а затем перед другими приемами пищи. Также можно сочетать пероральные препараты с инсулином.

Выводы

Многие страны взяли за основу в лечении диабета позицию ADA и EASD, которые по прежнему рекомендует использовать метформин как препарат первого выбора при начале фармакологического лечения диабета типа 2, если он не противопоказан и хорошо переносится. 

Когда монотерапия в максимальной рекомендуемой или переносимой дозе становится недостаточной для достижения или поддержания целевого уровня HbA 1c , следует добавить второй пероральный препарат, агонист рецептора GLP-1 или базальный инсулин, при этом PTD подчеркивает, что это решение не следует откладывать более чем на 3-6 месяцев.

Выбор последующих препаратов должен быть индивидуальным и учитывать их эффективность, побочные эффекты, влияние на массу тела, риск развития гипогликемии, цену и предпочтения пациента. Однако наиболее важным фактором, влияющим на выбор препарата, должен быть факт наличия осложнений макро- и / или микроангиопатической природы. 

Таким образом, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно после сердечного приступа, в первую очередь следует рассмотреть применение препаратов, которые доказали положительное влияние на сердечно-сосудистый риск, т.е. ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1. 

Аналогичным образом, у пациентов с хроническим заболеванием почек вследствие продемонстрированного нефропротективного эффекта предпочтение следует отдавать выбору препаратов обеих групп, прежде всего флозинов, если нет противопоказаний к их применению.

Источники

• Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. i wsp.: Управление гипергликемией при диабете 2 типа, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018, 61(12): 2461–2498.
• Czupryniak L., Strojek K.: Принципы современной фармакотерапии диабета 2 типа в соответствии с позицией ADA и EASD 2018. Med Prakt 2019, 1: 13–26.
• Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. i wsp.: Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2013, 369: 1317–1326.
• White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. i wsp.: Алоглиптин после острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2013, 369: 1327–1335.
• Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. i wsp.: Влияние ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2015, 373: 232–242.
• Zinman B.,Wanner C., Lachin J.M. i wsp.: Эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа. N Engl J Med 2015, 373: 2117–2128.
• Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. i wsp.: Ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом. N Engl J Med 2015, 373: 2247–2257.
• Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. i wsp.: Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 311–322.
• Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M. i wsp.: Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 323–334.
• Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. i wsp.: Эффективность и безопасность деглудека по сравнению с гларгином при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 1834–1844.
• Neal B., Perkovic V., Mahaffey K. W. i wsp. Семаглутид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 644–657.
• Mann J.F.E., Ørsted D.D., Brown-Frandsen K. i wsp.: Лираглутид и почечные исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017, 377: 839–848.
• Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. i wsp.: Воздействие экзенатида один раз в неделю на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017, 377: 1228–1239.
• 15.  Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. i wsp.: Альбиглютид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Harmony Outcomes): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2018, 392: 1519–1529.
• Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. i wsp.: Дапаглифлозин и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. Diabetes. N Engl J Med 2019, 380: 347–357.
• Fitchett D., Zinman B., Wanner C. i wsp.: Результаты сердечной недостаточности с эмпаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском: результаты исследования EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2016, 37: 1526–1534.
• Perkovic V., Jardine M.J., Neal B. i wsp.: Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med 2019 14 апреля. Doi: 10.1056 / NEJMoa1811744.