Пептидазы желудочно кишечного тракта

Пищеварение начинается в полости рта с измельчения, увлажнения пищевого комка и частичного гидролиза крахмала амилазой слюны. В желудке пища подвергается действию соляной кислоты и двух желудочных протеолитических ферментов – пепсина и гастриксина, обеспечивающих гидролиз примерно 10% пептидных связей. Для оптимизации внутриполостного пищеварения в нижележащих отделах желудочно–кишечного тракта необходима нейтральная или щелочная среда, образующаяся при контакте химуса с бикарбонатами антрального отдела желудка и панкреатического секрета. При снижении секреции бикарбонатов наблюдается закисление содержимого двенадцатиперстной кишки до рН<4,0, вследствие чего происходит денатурация панкреатических ферментов, преципитация желчных кислот. Кишечный этап пищеварения осуществляется с помощью ферментов гидролаз, вырабатываемых клетками слизистой оболочки тонкой кишки и поджелудочной железой. Панкреатический секрет содержит ферменты, гидролизующие практически все макронутриенты. Поступление пищевых масс в двенадцатиперстную кишку запускает каскад активации протеаз, который начинается с превращения трипсиногена панкреатического сока в трипсин с помощью энтерокиназы двенад­цатиперстной кишки. Эластаза также активно расщепляет пептидные связи, особенно образованные аминокислотами с небольшими гидрофобными радикалами. Основной субстрат этого энзима – эластин; ни трипсином, ни химотрипсином он не гидролизуется. В результате расщепления белков перечисленными ферментами образуются олигопептиды, состоящие из 2–3 аминокислотных остатков, гидролиз которых осуществляется экзопептидазами (карбоксипептидазы А и В) до аминокислот. Далее начинается процесс мембранного пищеварения, во время которого происходит конечный этап расщепления оставшихся олигопептидов и транспорт аминокислот. Мембранное пищеварение происходит на ворсинках внешней поверхности апикальных мембран энтероцитов. Здесь расположены не только кишечные пептидазы, ответственные за расщепление олигопептидов до аминокислот, но и адсорбированные ферменты поджелудочной железы. Всасывание продуктов гидролиза белков происходит с помощью простой диффузии, активного и облегченного транспорта. В дальнейшем аминокислоты покидают энтероцит специфичным для каждой из них путем. Расщепление крахмала начинается в ротовой полости a–амилазой слюны и продолжается в тонкой кишке под действием a–амилазы панкреатического секрета. В норме количество панкреатической a–амилазы значительно превышает физиологические потребности, однако при нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы концентрация энзима может снижаться в десятки раз. Расщепление крахмала будет также зависеть от активности ферментов амило–1,6–глюкозидазы и олиго–1,6–глюкозидазы. Затем гидролиз осуществляется на мембране щеточной каемки адсорбированной панкреатической амилазой. Продукт распада крахмала – глюкоза – всасывается энтероцитом с помощью системы натрийзависимого вторичного транспорта. Эмульгированные с помощью желчных кислот жиры расщепляются панкреатической липазой.
Причины нарушения пищеварения чрезвычайно многообразны и могут быть следующими:
1. Недостаточность полостного пищеварения вследствие:
а) панкреатогенной внешнесекреторной недостаточности при хроническом панкреатите, камнях поджелудочной железы, субтотальной панкреатэктомии, раке поджелудочной железы, свищах поджелудочной железы, муковисцидозе, квашиоркоре;
б) снижения активности энтерокиназы и инактивации панкреатических ферментов в кишке при синдроме Золлингера–Эллисона, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, дуодените, дисбиозе тонкой кишки;
в) нарушения транзита кишечного содержимого и нарушения смешивания ферментов с пищевым химусом при дуодено– и гастростазе, интестинальной псевдообструкции, синдроме раздраженного кишечника, состояниях после ваготомии и дренирующих операциях;
г) снижения концентрации ферментов в результате разведения при постгастроэктомическом синдроме, дисбиозе тонкой кишки, состоянии после холецистэктомии;
д) нарушения продукции холецистокинина, панкреозимина, секретина, дефицита желчных кислот в тон­­кой кишке, врожденного или при билиарной обструкции, тяжелых гепатитах, первичном билиарном циррозе, патологии терминального отдела тонкой кишки, дисбиозе тонкой кишки, лечении холестирамином;
е) гастрогенной недостаточности при резекции желудка, гастрэктомии, атрофическом гастрите.
2. Нарушение пристеночного пищеварения при дефиците дисахаридаз (врожденная, приобретенная лактазная или другая дисахаридазная недостаточность), при нарушении внутриклеточного транспорта компонентов пищи в результате гибели энтероцитов (болезнь Крона, глютеновая энтеропатия, саркоидоз, радиационный, ишемический и другие энтериты).
3. Нарушение оттока лимфы от кишечника – обструкция лимфатических протоков при лимфангэктазии, лимфоме, туберкулезе кишки, карциноиде.
4. Сочетанные нарушения при сахарном диабете, лямблиозе, гипертиреозе, гипогаммаглобулинемии, амилоидозе, СПИДе, сепсисе.
Все перечисленные выше состояния, в той или иной степени являются показаниями к назначению ферментной терапии.
Несмотря на многообразие причин, вызывающих нарушение пищеварения, наиболее выраженные расстройства вызывают заболевания поджелудочной железы, которые сопровождаются экзокринной недостаточностью. Она возникает при заболеваниях поджелудочной железы, сочетающихся с недостаточностью ее внеш­несекреторной функции (хронический панкреатит, фиброз поджелудочной железы и т.д.). Экзокринная не­до­статочность поджелудочной железы остается од­ной из наиболее актуальных проблем в современной медицине. Ежегодно в России более 500 тысяч человек обращаются в медицинские учреждения в связи с различной патологией поджелудочной железы, сопровождаемой внешнесекреторной недостаточностью [2,3]. Кроме того, даже незначительные отклонения в химической структуре пищи приводят к развитию экзокринной недостаточности поджелудочной железы. При хроническом панкреатите внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы развивается на более поздних стадиях заболевания в связи с прогрессирующей потерей функционально активной паренхимы органа и его атрофии. При этом на первый план выступают клинические признаки мальдигестии с потерей массы тела, также могут развиваться системные осложнения (иммунодефицит, инфекционные осложнения, неврологические расстройства и т.д.). В некоторых случаях пациентов с хроническим панкреатитом болевой симптом не беспокоит и заболевание манифестирует экзокринной и/или эндокринной недостаточностью. Многолетний анамнез хронического панкреатита значительно повышает риск развития рака поджелудочной железы [4,5,6]. На сегодняшний день установлено, что основной причиной развития хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью являются токсико–мета­болические воздействия на поджелудочную железу. В развитых странах злоупотребление алкоголем служит основной причиной развития хронического панкреатита, особенно в сочетании с высоким содержанием белков и жиров в диете пьющих. У 55–80% больных хроническим панкретитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы определяется алкогольная этиология заболевания. Также имеются данные, указывающие на генетическую предрасположенность к развитию хронического панкреатита. Кроме того, в последнее время в развитии хронического панкреатита стало рассматриваться курение сигарет. Клинические признаки экзокринной недостаточности поджелудочной железы включают метеоризм, стеа¬торею, тошноту, потерю массы тела, мышечную атрфию, дефицит жирорастворимых витаминов. Симптом абдоминальной боли при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы может быть обусловлен не только сопутствующим панкреатитом, но и перерастяжением кишечной стенки вследствие избыточного скопления газов, ускоренного пассажа каловых масс. По данным некоторых авторов, болевой симптом при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы может быть обусловлен тем, что сниженная секреция панкреатических ферментов при внешнесекреторной недостаточности приводит к гиперстимуляции поджелудочной железы высокими уровнями холецистокинина в плазме крови и, следовательно, к болевому абдоминальному синдрому [7]. Для диагностики внешнесекреторной недостаточности применяются и лабораторно–инстру­мен­таль­ные методы ис¬сле¬до¬вания. Копрологическое исследование до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является доступным информативным методом определения наличия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. При функциональной недостаточности по­является полифекалия, каловые массы приобретают сероватый оттенок, имеют «сальный» вид, появляются зловонный, гнилостный запах, стеаторея, креаторея, редко амилорея. Копроло­гиче­ское исследование не всегда информативно при легких нарушениях внешнесекреторной функции. Определе­ние содержания эластазы–1 в кале является одним из современных методов оценки выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, так как панкреатическая эластаза не меняет своей структуры по мере прохождения через желудочно–ки­шечный тракт. Также незаменимыми методами для диагностики причины, послужившей развитию внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, являются ультразвуковое исследование поджелудочной железы, компьютерная томография и др. [8].
Терапия нарушений пищеварительной функции основана на применении ферментных препаратов, выбор которых должен проводиться с учетом вида, выраженности, обратимости патологических изменений и моторных нарушений органов желудочно–ки­шечного тракта. Обычно ферментные препараты являются многокомпонентными лекарственными средствами, основу которых составляет комплекс энзимов животного, растительного или грибкового происхождения в чистом виде или в комбинации со вспомогательными компонентами (желчными кислотами, аминокислотами, гемицеллюлазой, симетиконом, адсорбентами и др.).
В клинической практике выбор и дозировка ферментных препаратов определяются следующими основными факторами:
• составом и количеством активных пищеварительных ферментов, обеспечивающих расщепление нутриентов;
• формой выпуска препарата: обеспечивающей устойчивость ферментов к действию хлористоводородной кислоты; обеспечивающей быстрое высвобождение ферментов в двенадцатиперстной кишке; обеспечивающей высвобождение ферментов в интервале 5–7 ед. рН;
• хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций;
• длительным сроком хранения.
Следует помнить, что ферменты поджелудочной железы неустойчивы в кислой среде, а применяемая кислотоустойчивая оболочка препятствует равномерному перемешиванию препарата с содержимым просвета кишечника. Инактивация ферментов животного происхождения возможна также в начальном отделе тонкого кишечника вследствие микробной контаминации, закисления содержимого двенадцатиперстной кишки, в том числе из–за снижения продукции бикарбонатов поджелудочной железой. Поэтому применение стабильных в кислой среде, устойчивых к действию ингибиторов ферментов поджелудочной железы препаратов природного происхождения представляется более предпочтительным. Еще одним преимуществом препаратов растительного происхождения является отсутствие в составе компонентов желчи, говяжьего и свиного белка, что делает возможным назначение данного лекарственного средства при аллергии, а также в тех случаях, когда присутствие желчных кислот крайне нежелательно.
Рассмотрим подробнее препарат Юниэнзим с МПС с его уникальным комплексным ферментным составом (табл. 1).
Папаин – протеолитический фермент, присутствующий в латексе дынного дерева (Carica papaya L.), содержащего целый набор цистеиновых протеиназ – собственно папаин, химопапаины А и В и пептидазы А и В. Папаин является наиболее изученным и широко используемым ферментом. Он способен гидролизовать практически любые пептидные связи. Более других расщепляются связи, в образовании которых участвуют глицин, а также гидрофобные (лейцин, изолейцин), ароматические (тирозин, фенилаланин) аминокислоты, аспарагиновая, глутаминовая и цистеиновая кислоты. Энзим способен катализировать гидролиз ряда синтетических эфиров и амидов аминокислот. Таким образом, папаин обладает высокой протеолитической активностью в широком интервале значений рН и более широкой субстратной специфичностью по сравнению с панкреатином.
Грибковая диастаза (основной действующий фермент – a–амилаза), полученная из культуры Aspergillus oryzae, расщепляет полисахариды (крахмал, гликоген) на простые дисахариды (мальтозу и мальтотриозу). В отличие от панкреатической грибковая диастаза также обладает повышенным спектром активности в более широком диапазоне рН. Под действием 1 г грибковой диастазы расщепляется до 800 г сухого крахмала.
Симетикон (активированный метилполисилоксан) – высокомолекулярный полимер на основе кремния. Он обладает свойствами пеногасителя – поверхностно–активного вещества, уменьшающего поверхностное натяжение на границе раздела сред жидкость – газ. Симетикон образует мономолекулярный слой, растекаясь по поверхности пузырьков газа. Коалесценция (разрушение пены) – результат слияния газовых пузырьков. Затем свободный газ эвакуируется с кишечным содержимым или всасывается через слизистую пищеварительного канала. При уменьшении количества пены улучшаются процессы всасывания, транзита по кишечнику. Симетикон не растворяется в воде и не всасывается.
Активированный уголь, входящий в состав препарата, как известно, является эффективным энтеросорбентом, способствует абсорбции газов и токсинов. Имеются данные, что активированный уголь является проводником грибковой диастазы. Также активированный уголь помогает уменьшить диарею, боль в животе, обусловленные нарушением пищеварения, избыточным газообразованием и сопутствующими спастическими явлениями в различных отделах кишечника.
Никотинамид входит в группу витаминов В (витамин В3, или РР). Он является источником ниацина, а также никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), являющихся коферментами для многих энзимов, катализирующих окислительно–восстановительные реакции. Никотина­мид участвует в метаболизме углеводов, нормализует перистальтику кишечника, он необходим для жизнедеятельности нормальной кишечной микрофлоры. Нико­тинамид не вызывает побочных реакций, свойственных никотиновой кислоте: не вызывает покраснения кожи, чувства покалывания или жжения, гипотензии, головокружения, нарушений ритма сердца, диспептических явлений. Не было отмечено связи между применением никотинамида и обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, снижением толерантности к глюкозе.
Комплексное действие препарата Юниэнзим с МПС обусловливает облегчение симптомов, сопутствующих внешнесекреторной недостаточности железы. Юни­эн­зим с МПС – на данный момент не имеющий аналогов препарат, устраняющий диспепсию различной этиологии. Он является высокоэффективным средством для коррекционной терапии при нарушениях пищеварения, вызванных алиментарными погрешностями, низкой активностью пепсина желудочного сока, функциональными расстройствами (функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки), возрастными изменениями желудочно–кишечного тракта, в том числе связанными с патологией жевательного аппарата, малоподвижным образом жизни или длительном постельном режиме. Препарат применяют для уменьшения и профилактики метеоризма, в том числе в послеоперационном периоде. Отсутствие в препарате желчных кислот делает возможным его применение и при синдроме раздраженного кишечника с явлениями диареи, а также при других видах диарейного синдрома, в том числе при избыточном бактериальном росте в толстой кишке. У больных с энтеритом в просвете кишечника задерживаются продукты гидролитического расщепления питательных веществ, часть из которых осмотически активны. Ввиду сбалансированности компонентов Юниэнзим с МПС хорошо переносится. Препарат рекомендуется принимать по 1 таблетке 1–2 раза в сутки после еды. Юниэнзим с МПС обеспечивает улучшение процессов переваривания и всасывания, нормализацию стула, а так¬же уменьшает проявления метеоризма [9]. Быстро и качественно купируя симптомы диспепсии и метеоризма, он значительно улучшает качество жизни больных с гастроэнтерологическими заболеваниями.

Литература
1. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки. – М.: МЕДпресс–информ. – 2005. – 512 с.
2. Ивашкин В.Т. Современные проблемы клинической панкреатологии // Вестник РАМН. – 1993. – №4. – С.29–34.
3. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Баранская Е.К., Буеверов А.О., Буклис Э.Р., Гуревич К.Г. и др. Рациональная фармакотерапия органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей. Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. – М.: Литтерра, 2003. – 1046с.
4. Калинин А.В. Хронический панкреатит: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Метод, рекоменд. – М.: 1999. – 45с.
5. Holtmann 0, Kelly DQ, Stemby B, DiMagno EP: Survival of human pancreatic enzymes during small bowel transit: effect of nutrients, bile acids, and enzyines. Am J Physiol 1997,0553–0658.
6. Nakamura T. Takeuchi T: Pancreatic steatorrhea, malabsorption, and nutrition biochemistry: a comparison of Japanese, European and American patients with chronic pancreatitis. Pancreas 1997, 14:323–333.
7. Adier 0, Reinshagen M, Koop I, et al.: Differential effects ofa–tropine and a cholecystokinin receptor antagonist on pancreatic secretion. Qastroenterology 1989, 96:1 158–1 164.
8. Гребенев А.Л. Хронические панкреатиты // Руководство по гастроэнтерологии. Под. ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. – М.: Медицина, 1996. – Т.З. – С. 81–112.
9. Н.Ф. Дейнеко, О.И. Сироджа, Е.В. Войцехова, Л.В. Усенко, Т.Е. Скалозуб, В.В. Усенко. «Применение «Юниэнзима с МПС» в комплексном лечении хронических заболеваний органов пищеварения». Сучасна гастроентерологія, № 5 (25), 2005 р.