Препарат цинка при диарее

Ученые выяснили, что низкие дозы цинка при диарее у детей так же эффективны, как и высокие, но при этом не вызывают рвоту. Как сообщается в журнале New England Journal of Medicine, при приеме цинка в дозах 5 и 10 миллиграммов продолжительность диареи, частота жидкого стула в день и концентрация цинка в плазме крови сравнимы с показателями при приеме 20 миллиграммов цинка, однако частота рвоты — основного побочного эффекта препаратов цинка — снижается почти на 30 и 20 процентов соответственно.

Многие исследования показывают, что прием препаратов цинка приводит к снижению продолжительности диареи, числа ее приступов и риска последующего заболевания. Опираясь на эти данные, ВОЗ включила в свои рекомендации по лечению диареи у детей препараты цинка. Так, при возникновении у ребенка тяжелой диареи организация рекомендует принимать 20 миллиграммов цинка в день в течение 10–14 дней. Эта доза существенно превышает рекомендуемую диетическую норму цинка в младенчестве и раннем детстве (от 2 до 5 миллиграммов в сутки). Доза, рекомендованная ВОЗ, рассчитана из того положения, что увеличение потери цинка во время диареи и недостаточность его поступления при обычной диете негативно сказывается на работе иммунной системы и желудочно-кишечной тракта.

Однако пероральный прием препаратов цинка может вызвать рвоту из-за сильного металлического вкуса и раздражающего действия на желудок. Поэтому более низкие дозы цинка, при условии, что они так же эффективны, как и рекомендуемые ВОЗ 20 миллиграммов, могли бы избавить пациентов от этого неприятного побочного эффекта. Уша Дхингра (Usha Dhingra) с коллегами из Центра кинетики общественного здоровья Нью-Дели и Бостонского детского госпиталя провела рандомизированное двойное слепое исследование в Индии и Танзании, в котором сравнили эффект от приема 5 и 10 миллиграммов цинка с эффектом от приема рекомендуемой ВОЗ дозы — 20 миллиграммов. Ученые предположили, что более низкие дозы цинка смогут оставаться эффективными при лечении диареи, но снизят частоту побочных эффектов — в первую очередь, рвоты.

В исследовании приняли участие 4,5 тысячи детей в возрасте от шести месяцев до пяти лет. Их разделили поровну на три группы, каждая из которых получала 5, 10 или 20 миллиграммов цинка. Процент детей, у которых на фоне приема цинка наблюдалась диарея (три и более жидких стула в день) длительностью более пяти дней, был примерно одинаковым в трех группах: 7,2 процента в группе 5 миллиграммов, 7,7 процента в группе 10 миллиграммов и 6,5 процента в группе 20 миллиграммов (разница оказалась статистически незначимой). Однако у детей, принимавших 5 миллиграммов цинка, относительный риск возникновения рвоты в течение 30 минут после приема был на 29 процентов ниже, чем у детей в группе 20 миллиграммов (p < 0,001), а у детей в группе 10 миллиграммов — на 19 процентов (p < 0,01).

Таким образом, низкие дозы цинка — 5 и 10 миллиграммов — не уступают стандартной дозе цинка (20 миллиграммов) по влиянию на продолжительность диареи и частоте жидкого стула у детей. Однако частота рвоты при приеме низких доз цинка оказалась ниже, чем при приеме стандартной дозы — 13,7 процента в группе 5 миллиграммов и 15,6 процента в группе 10 миллиграммов, когда в группе 20 миллиграммов частота рвоты составила 19,3 процента. При этом концентрация цинка в плазме крови оставалась в пределах нормы. 

По словам авторов, это исследование заполняет пробелы в эмпирических знаниях об эффектах разных доз цинка и их эффективности при лечении диареи у детей. В будущем это позволит назначать дозы препарата с максимальным лечебным эффектом и минимальными рисками развития побочных эффектов.

Впрочем, цинк важен не только как лекарство — этот металл выполняет немало важных функций и в здоровом организме. Так, недавно мы рассказывали, что KRAB-белки с цинковыми пальцами — фрагментами особой формы, позволяющей связывать ионы цинка — регулируют развитие головного мозга приматов в эмбриональном периоде.

Вячеслав Гоменюк

В последние годы острые заболевания кишечника у детей занимают второе место среди всех инфекционных болезней, уступая лишь заболеваниям дыхательных путей. Вместе с тем наблюдается и изменение этиологии острых гастроэнтеритов у детей, среди возбудителей на главные места выходят вирусы, условно-патогенные микроорганизмы, количество обусловленных ими болезней значительно превышает поражения кишечника, вызванные сальмонеллами, шигеллами, патогенными штаммами кишечной палочки. Эти изменения требуют и модификации принципов лечения, широкое применение антибиотиков или антибактериальных средств уже осталось в прошлом, противовирусных препаратов не разработано, поэтому основное внимание уделяется симптоматическому лечению, назначению сорбентов, про- и пребиотиков.

Наибольшее продвижение в лечении диареи у детей удалось достичь внедрением, по рекомендациям ВОЗ, протоколов пероральной регидратации, однако эти схемы лечения направлены только на коррекцию обезвоживания и не уменьшают частоты, объема стула или продолжительности диареи.

Новым в лечении острых диарей является включение в комплексное лечение препаратов цинка, которые были рекомендованы ВОЗ и ЮНИСЕФ еще в 2004 году. По данным ряда рандомизированных клинических исследований установлено, что назначение цинка в дозе 5-20 мг в сутки в течение 10-14 дней (при диарее и несколько дней после перенесенного острого гастроэнтерита) не только уменьшает продолжительность и тяжесть диареи, но и предотвращает возникновение дальнейших случаев гастроэнтеритов в течение, по крайней мере, 2-3 мес. В частности, успешное применение цинка при острых диареях было подтверждено исследованиями S. Roy, который установил, что при назначении препаратов цинка больным с холерой выздоровление в течение вторых суток наступило у 49% пациентов, а в течение третьего дня — у 81%, эти показатели статистически достоверно выше показателей в контрольных группах — 32 и 68% соответственно.

Эффективность от назначения препаратов цинка в первую очередь зависит от возраста ребенка: более выраженный эффект (по продолжительности и тяжести заболевания) описывают в возрасте 6-14 мес., однако доказано положительное действие соединений цинка и у 1-6-месячных младенцев.

В организме человека содержится 2-4 г цинка, однако уровень его в плазме крови колеблется в пределах 12-16 ммоль/л. Несмотря на довольно низкие концентрации в плазме, цинк является высокомобильным и имеет большое значение для иммунологических функций. В сыворотке крови цинк преимущественно связан с протеинами крови — альбуминами, альфа-2-макроглобулинами. В свободном состоянии в плазме содержится лишь 1-3% цинка, содержание этого микроэлемента измеряется в микромолях, что свидетельствует о высокой способности тканей поглощать цинк.

Полученный от матери в антенатальном периоде цинк содержится в организме и сохраняет биологическую активность в течение первых месяцев жизни ребенка. Потребляя грудное молоко, дети раннего возраста получают цинк с молоком матери, поскольку достаточно высокое содержание цинка в молоке обнаружено в течение первых 4 месяцев лактации. Поэтому у детей раннего возраста, находящихся на грудном вскармливании, значительно реже, чем у старших, регистрируют заболевания, сопровождающиеся чрезмерным потреблением цинка и вызывающие фоновый дефицит этого микроэлемента. У детей на искусственном вскармливании недостаточность цинка может возникать более часто, поскольку биодоступность микроэлементов из коровьего молока или из смесей, приготовленных на основе сои, значительно ниже, а дополнительное обогащение молочных смесей цинком тоже не всегда предотвращает его недостаточность.

Дети с низким уровнем цинка в сыворотке крови перед началом болезни переносили гастроэнтериты в тяжелой форме, с достоверно более высокой температурой тела, достоверно выше уровнями С-рективного протеина. Исследованиями Y. Naveh было установлено, что диарейные заболевания у детей до 1 года, которые продолжаются 7-10 дней, приводят к резкому снижению концентраций цинка в сыворотке крови и уровень этого микроэлемента обратно пропорционален длительности заболевания.

У больных может развиться так называемый замкнутый круг между диареей и уровнем цинка: диарея снижает всасывание нутриентов в кишечнике, повреждение слизистой кишки, ускоренную эвакуацию химуса и потерю специфических транспортеров. Гиперсекреция жидкости слизистой оболочкой тоже ухудшает всасывание солей. При бактериальных диареях клеточные дебриты, массивная пролиферация микрофлоры и непереваренная пища выступают как адсорбенты, они поглощают ряд субстанций, в том числе и цинк, снижая его биодоступность.

Действие цинка преимущественно происходит в тонкой кишке, где он ингибирует индуцированную 3-5-цАМФ хлоридзависимую секрецию жидкости. Угнетение цAMФ-индуцированной секреции хлоридов связывают с угнетением базолатеральных калиевых канальцев, но без выраженного влияния на кальций-опосредованные калиевые канальцы. Цинк-чувствительные рецепторы выступают триггерами в высвобождении внутриклеточного кальция и регуляции ионного транспорта. Микроосмолярные концентрации внеклеточного цинка обуславливают массивное высвобождение ионов кальция из клеточного пула в клетках толстой кишки. Такое повышение интрацеллюлярного уровня кальция может усилить высвобождение калия из клетки и гиперполяризацию потенциалов клеточных мембран к выгодному для соляной секреции электрическому градиенту. В эксперименте было доказано, что цинк ингибирует индуцированную холерным токсином секрецию ионов, однако одновременно мало влияет на секрецию ионов, обусловленную термостабильным токсином Escherichia coli.

Цинку присуще и бактериостатическое действие, которое реализуется через регуляцию им экспрессии генов per и ler. Так, в исследованиях in vitro цинк в концентрации 0,5-1 ммоль/л подавляет рост энтеропатогенных эшерихий круга, а через подавление экспрессии BFP и EspA и интимина снижается адгезия патогенных кишечных палочек к эпителию кишечника. Доказано, что цинк ускоряет регенерацию слизистого слоя кишечника, стимулирует активность ресничек энтероцитов.

В солях цинка обнаружены и противовоспалительные свойства. Исследования, которые проводились на экспериментальных животных на фоне дефицита цинка, показали, что эндогенный цинк ингибирует индуцированные липополисахаридами и IL-1b образования NO и снижает активность гладких мышечных волокон к NO-синтазы.

Наше понимание значения цинка в этих процессах расширилось через изучение значения оксида азота (NO) как мессенджера, при гастроинтестинальных заболеваниях, воспалении, свободнорадикальном повреждении тканей. В NO-регуляции большое значение придается провоспалительным факторам, в частности провоспалительные цитокины индуцируют продукцию NO-синтазы. Этот механизм имеет большое значение при сепсисе и локальных инфекциях. Напротив, снижение синтеза NO в эндотелии приводит к сдавливанию эндотелиальных клеток, увеличение выпота протеина через сосудистую стенку, воспаления. В кишке также обнаружено напряженное равновесие между модуляцией синтеза NO и целостностью слизистых барьеров. Угнетение синтеза NO может повлечь нарушение защитных функций эпителия и повышение трансцеллюлярного пассажа потенциально опасных макромолекул, антигенов или даже бактериальную транслокацию.

В последние годы в литературе проводятся широкие дискуссии относительно того, эффективны ли препараты цинка при диареях у пациентов на фоне дефицита цинка или у пациентов, у которых уровень цинка в организме в норме. Учеными S. Sazawal и др. установлено уменьшение симптомов диареи у пациентов, получавших соли цинка, на фоне его недостаточности (уровень цинка в плазме был меньше 60 г/л). В экспериментальных исследованиях было доказано, что дополнительное назначение цинка эффективно при кишечных инфекциях у пациентов с нормальным питанием и нормальными начальными уровнями цинка в крови.

При недостаточности цинка изменяется функция практически всех клеток иммунной системы. Ухудшается функция моноцитов, снижается цитотоксичность естественных (натуральных) киллеров (НК), уменьшается способность к фагоцитозу нейтрофилов, повышается апоптоз В-лимфоцитов. Однако эти изменения являются обратимыми и функции иммунных клеток быстро восстанавливаются при восстановлении адекватного поступления цинка.

Цинк является одним из ключевых микроэлементов для развития и функционирования клеточного опосредованного врожденного иммунитета, нейтрофилов и НК-клеток. Недостаточность этого микроэлемента отражается на функции макрофагов, в частности фагоцитозе, продукция цитокинов всегда снижается при дефиците цинка. Недостаточность цинка также отображается на зрелости и функции Т- и В-лимфоцитов. По данным экспериментальных и клинических исследований было установлено, что дисфункция клеточного иммунитета при недостаточности цинка возникает вследствие дисбаланса между Th1 и Th2. Как известно, Th1-клетки способствуют активации макрофагов и продукции комплементфиксирующих и опсонизирующих антител, а одним из наиболее важных компонентов Th1-ответа является a-интерферон.

Цинк является компонентом супероксиддисмутазы — главного утилизатора свободных радикалов, который присутствует как в цитоплазме ряда клеток, так и во внеклеточном пространстве. Супероксиддисмутаза трансформирует свободные кислородные радикалы в перекиси водорода, далее разлагается на воду и молекулярный кислород. Роль цинка как антиоксиданта была подтверждена и его способностью выступать внутримолекулярным стабилизатором, что предотвращает образование дисульфидных структур, цинк конкурентно замещает ионы меди и железа, которые являются триггерами в образовании свободных радикалов. В этом заключается антиоксидантный эффект цинка — в предупреждении свободнорадикального повреждения клеток при воспалительном процессе.

Для лечения детей раннего возраста используют сульфат, глюконат или ацетат цинка, однако особых преимуществ или побочных действий каждой из этих солей цинка точно не установлено. К побочным эффектам от назначения препаратов цинка относят нарушение толерантности в ЖКТ, регургитацию, рвоту, однако эти симптомы у большинства детей кратковременные, рвота, как правило, одноразовая. Высокие дозы цинка обуславливают негативное влияние на клетки иммунной системы, возникают изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются при дефиците цинка. В частности, в эксперименте при инкубации мононуклеарных клеток в среде, обогащенной цинком, стимулируется выделение цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-a, растворимых рецепторов ИЛ-2, g-интерферона.

Следовательно, включение в протоколы лечения препаратов цинка является новым инструментом в лечении острых диарей у детей и этот эффективный, и недорогой метод лечения может не только способствовать уменьшению частоты тяжелых гастроэнтеритов, но и предотвращать следующие случаи диарей среди детей. Комплексная стратегия ВОЗ, включает в себя как известные методы (грудное вскармливание, тщательное соблюдение принципов гигиены), так и новые принципы — модифицированные рецепты растворов для пероральной регидратации, вакцинацию против ротавирусов. Назначение препаратов цинка, может стать действенным и эффективным методом уменьшения заболеваний, сопровождающихся диареей как в развивающихся, так и в развитых странах мира.