Пробиотики при кишечной инфекции у детей

Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают оставаться значимой патологией в педиатрической практике, что связано с высокой частотой данной группы инфекционных заболеваний у детей, риском развития неотложных состояний, тяжелых форм и постинфекционных изменений. Данные Роспотребнадзора по ежегодной регистрации инфекционной патологии в нашей стране показывают, что более 750 тыс. случаев острых диарей инфекционной природы приходится на детей. По данным формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за январь-октябрь 2017 г. отмечено превышение среднемноголетних показателей (СМП) в Российской Федерации по острым кишечным инфекциям установленной этиологии — на 15,0% (148,97 против 129,56), из которых 68,5% случаев приходилось на детей в возрасте до 17 лет [1]. Огромный экономический ущерб ОКИ обозначен в Государственном докладе «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году». Так, материальные затраты при ОКИ, вызванных неустановленными инфекционными возбудителями, и пищевых токсикоинфекциях неясной этиологии составляют 15 684 697,7 тыс. рублей в год, а для острых кишечных инфекций установленной этиологии — 76 538 49,0 тыс. рублей в год [2].

Важным патогенетическим аспектом ОКИ любой этиологии является развитие нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рис.).

Изменение качественного и количественного состава микрофлоры приводит к дестабилизации иерархической структуры микробиоценоза и влияет на повышение проницаемости кишки, развитие в ней воспалительной реакции, приводит к снижению протективных свойств муцинового слоя, что в конечном итоге усугубляет синдром дегидратации и повышает вероятность инвазии патогенных/условно-патогенных микроорганизмов.

Микроэкологические нарушения при ОКИ отмечаются в различных биотопах организма человека, однако наиболее значимые изменения регистрируются в микробиоценозе ЖКТ. Доказаны микроэкологические нарушения при дизентерии Зонне у 67,8–85,1% пациентов, сальмонеллезе — 95,1%, иерсиниозе — 94,9%, ротавирусной инфекции — 37,2–62,8%, нарушения со стороны микрофлоры ЖКТ носят выраженный характер [3, 4].

Отклонения в количественном и качественном составе микробиоценоза ЖКТ при ОКИ представляют собой одно из ведущих звеньев патогенеза, так как дестабилизация системы микробиоценоза усугубляет негативное влияние патогенных возбудителей на течение и исход болезни, приводя к возрастанию выраженности воспалительных реакций со стороны слизистой оболочки кишки, снижению темпов репаративных процессов, усугублению интоксикации за счет высвобождения токсинов не только патогенных возбудителей, но и условно-патогенной микрофлоры (УПФ), значимость которой в экосистеме микрофлоры ЖКТ при ОКИ возрастает [5].

В этой связи одним из направлений патогенетической терапии ОКИ является использование пробиотиков, эффективность которых подтверждена как отечественными, так и зарубежными исследованиями и относится к самому высокому уровню рекомендаций с позиции доказательной медицины — 1А [6, 7]. Результаты 63 рандомизированных контролируемых клинических исследований были проанализированы в метаанализе, и было доказано, что назначение пробиотиков при ОКИ у детей сокращает продолжительность диареи (в среднем на 24,76 часа) и частоту стула, при этом риски нежелательных явлений, связанных с данной группой препаратов, минимальны [6].

Реализация противоинфекционного действия пробиотиков заключается в антагонистическом влиянии на патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и реализуется путем снижения рН среды в просвете кишки (для кисломолочных штаммов), продукции бактериоцинов, обладающих антибиотикоподобными свойствами, конкуренции за питательные вещества и сайты адгезии с патогенной и условно-патогенной флорой, а также за счет оптимизации параметров муцинового слоя (для штаммов, способных к адгезии) [8]. Изменение состояния муцинового слоя является важным патогенетическим аспектом ОКИ: снижение его вязкости повышает вероятность транслокации микроорганизмов, как патогенных, так непатогенных, в более глубокие слои слизистой оболочки с развитием воспалительного процесса. При ОКИ одним из механизмов реализации патогенного влияния возбудителей на организм человека является снижение вязкости муцинового слоя [9–11].

Помимо повышения колонизационной резистентности микрофлоры, для пробиотиков характерно наличие иммунотропного влияния, заключающегося в индукции синтеза иммуноглобулинов (sIgA), лизоцима, интерферонов, стимуляции фагоцитоза, регуляции системы цитокинов и др. [12, 13]. При этом иммунотропное влияние пробиотических штаммов у здоровых лиц не приводит к изменениям со стороны иммунной системы. В исследованиях было показано, что при пероральном введении комбинации пробиотиков Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus fermentum RC-14 здоровым лицам изменений в уровнях сывороточного IgA и IgM не отмечалось, а сравнение титров антител (IgG, IgA и IgM), сывороточных цитокинов, ИЛ-2, ИЛ-6 и ИФН-γ у здоровых добровольцев, получавших пробиотики и не получавших, показало, что терапия пробиотиками не влияет на их системные уровни. Данный факт свидетельствует об отсутствии иммуностимулирующего влияния пробиотиков у здоровых иммунокомпетентных лиц и подтверждает высокий профиль безопасности их применения [14].

Одним из важных аспектов применения пробиотиков является синергичное взаимодействие с собственной микрофлорой ЖКТ человека. В этой связи при выборе пробиотической терапии необходимо учитывать, что некоторые пробиотические штаммы получены от здоровых доноров (Bifidobacterium lactis, Lactobacillus rhamnosus и др.) и являются аутентичными организму человека, некоторые — находятся в симбиотических отношениях с компонентами микрофлоры человека (например, Streptococcus thermophilus и Lactobacillus spp.).

Система микробиоценоза человека является устойчивым образованием с четкой иерархической структурой. Абсолютным доминантом в данной экосистеме у детей являются бифидобактерии, лактобактерии относятся к субдоминантному виду, а другие виды микроорганизмов относятся к второстепенным или малозначимым видам. Стрессорное действие на систему микробиоценоза, например, ОКИ, приводит к дестабилизации всей системы. При этом данный процесс реагирования на стрессорное воздействие носит универсальный характер вне зависимости от фактора агрессии (не зависит от этиологического фактора, формы тяжести инфекции и возраста пациента) и выражается в смене типичной иерархической системы доминирования видов на отсутствие абсолютного доминанта в экосистеме, возрастание уровня доминирования видов, в норме относящихся к малозначимым видам (УПФ), и снижение уровня доминирования для видов, которые в норме являются абсолютными доминантами (бифидо- и лактобактерий). При устранении действия стрессорного фактора (ОКИ) система микробиоценоза стремится к самовосстановлению, проявляющемуся восстановлением системы доминировании видов, а назначение пробиотиков позволяет оптимизировать данный процесс [15].

Следует подчеркнуть, что в экосистеме микробиоценоза толстой кишки детей базовые микроорганизмы представлены бифидобактериями, а у взрослых доминантами являются различные виды бактериоидов, но и бифидобактерии, лактобактерии, стафилококки, энтеробактерии, стрептококки и клостридии также являются неотъемлемыми компонентами микрофлоры. Несмотря на значимость каждого из компонентов микробиоценоза для функционирования данной экосистемы эти резидентные микроорганизмы нельзя автоматически считать пробиотическими видами.

В этой связи перед практическим врачом встает вопрос выбора пробиотического штамма для терапии ОКИ у детей.

Современный подход к пробиотической терапии подразумевает штамм-специфичный подход [16].

При ОКИ у детей спектр рекомендуемых пробиотических штаммов был определен Европейской ассоциацией детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European society for paediatric gastroenterology, hepatology and nutrition, ESPGHAN) в 2014 г. К рекомендованным штаммам были отнесены штаммы Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938 (исходный штамм ATCC 55730), а также в этой группе пробиотиков был рассмотрен термически инактивированный штамм Lactobacillus acidophilus LB (данная форма согласно современной классификации может быть отнесена к метабиотикам). Эффективность в терапии ОКИ у детей штаммов Bifidobacterium lactis Bb12, Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus acidophilus, Bacillus clausii согласно данному документу требует дальнейшего изучения. К пробиотикам, не рекомендованным ESPGHAN в 2014 г., относится Enterococcus faecium штамм SF68, ввиду потенциальной возможности передачи генов устойчивости к ванкомицину. Однако Enterococcus faecium из терапевтической практики не исключен, ранее была показана его высокая эффективность в терапии ОКИ [17, 18].

Следует подчеркнуть, что большой спектр штаммов, характеризующихся эффективностью при ОКИ, требует дальнейшего изучения и определения их места в терапевтической практике. Наибольший потенциал в этом плане у видов Lactobacillus и Bifidobacterium. Например, Bifido­bacterium breve в научных исследованиях демонстрировал высокую эффективность при ротавирусной инфекции, увеличивая уровни IgA в фекалиях, молочной железе и кишечнике [19].

Для Bifidobacterium longum описаны противовирусные эффекты в отношении ротавирусов [20, 21].

Штамм Bifidobacterium lactis Bb12 характеризуется доказанной антагонистической активностью в отношении возбудителей ОКИ (Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens Type A, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Campylobacter jejuni и Candida albicans) [22, 23].

Назначение Bifidobacterium bifidum G9-1 оптимизирует показатели муцинового слоя путем увеличения числа кислых муцин-положительных бокаловидных клеток и экспрессии генов MUC2, MUC3, MUC4, tgfβ1 и TFF3 в тонкой кишке, что снижает ее проницаемость [24].

Для Lactobacillus plantarum LRCC5310 in vitro было показано, что продуцируемые штаммом экзополисахариды оказывают противовирусное действие при ротавирусной инфекции [25].

На сегодняшний момент остается открытым вопрос об эффективности применения комплексных пробиотических препаратов, так как международные рекомендации предполагают использование монокомпонентных пробиотических лекарственных средств [17].

Однако есть исследования, демонстрирующие эффективность комбинированной пробиотической терапии ОКИ у детей. В частности, использование комбинаций пробиотических штаммов при ОКИ было изучено в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях как в Европе, так и в Соединенных Штатах. В этих исследованиях использовались комбинации Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus bifidus, а также Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus bulgaricus, которые приводили к снижению тяжести и продолжительности диареи [6]. В исследовании Y. F. Huang с соавт. было показано, что назначение препарата, содержащего три пробиотических штамма E. faecalis T-110, C. butyricum TO-A и B. mesentericus to-A (BIO-THREE), у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, больных ОКИ (48 детей с сальмонеллезом, 42 — ротавирусная инфекция и у 69 больных этиология ОКИ не была установлена), приводит к уменьшению общей продолжительности диареи (p < 0,0001), снижению риска развития тяжелой формы инфекции и является безопасным [26].

Противовоспалительные эффекты (регуляция ИЛ-1β, ИЛ-8 и ФНО-α) и потенциальная противоинфекцион­ная роль описаны для комбинации штаммов Lactobacillus helveticus R0052 и Lactobacillus rhamnosus R0011 [27].

Вышеприведенные результаты клинических и научных исследований позволяют врачу выбирать как монокомпонентные, так и поликомпонентные пробиотические лекарственные средства для терапии ОКИ у детей. Критерием выбора препарата являются свойства штаммов, входящих в его состав.

Одним из таких средств является симбиотик Максилак, который представлен в формах, предназначенных для применения и у детей (микрогранулы в саше), и у взрослых (капсулы, с трех лет). Максилак в капсулах содержит Lactobacillus helveticus, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus casei в достаточной терапевтической дозе каждого штамма (108 КОЕ), а в состав Максилак Бэби входят лактобактерии (Lactobacillus acidophilus LA-14, Lactobacillus casei CBT, Lactobacillus paracasei Lpc-37, Lacto­bacillus plantarum Lp-115, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus salivarius Ls-33) и бифидобактерии (Bifidobacterium lactis BI-04, Bifidobacterium bifidum BF-2, Bifidobacterium longum BG-7).

Благодаря применению инновационной технологии производства MURE® (Multi Resistant Encapsulation), бактерии, присутствующие в Максилак, защищены от кислого содержимого желудочного сока, солей желчных кислот и пищеварительных ферментов. Использование данной технологии повышает биодоступность большей части пробиотических бактерий и обеспечивает максимум клинических эффектов входящих в состав препарата пробиотиков. Таким образом, оптимальный состав данного пробиотического средства (в него входят штаммы, демонстрирующие эффективность при ОКИ), инновационная технология доставки действующего вещества и клинический опыт применения позволяют рекомендовать препарат в терапии острых инфекционных диарей.

Литература

1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-октябрь 2017 г. (по данным формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях») [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=9284 (дата обращения 10.03.2018).
2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. 220 с.
3. Железнова Л. И. Клинико-лабораторные особенности микроэкологических нарушений слизистой толстой кишки при острых кишечных инфекциях у детей. Автореферат дис. … канд. биол. наук. СПб, 2006. 24 с.
4. Physiol. 2009. Vol. 587, Pt. 17. P. 4159–4167.
5. Sekirov I., Finlay B. B. The role of the intestinal microbiota 1in enteric infection // Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 3: Пробиотики и функциональное питание. М.: Грантъ, 2001. 286 с.
6. Allen S. J., Martinez E. G., Gregorio G. V. et al. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea // Cochrane Database Syst Rev. 2010; CD003048.
7. Quigley E. M. Gut microbiota and the role of probiotics in therapy // Curr Opin Pharmacol. 2011. Vol. 11, № 6. Р. 593–603.
8. Ohara A. M., Shanahan F. Mechanisms of action of probiotics in intestinal diseases // Sci World J. 2007, 7: 31–46.
9. Whiting C. V., Tunmore D., Bregenholt S. et al. The role of up-regulated serine proteases and matrix metalloproteinases in the pathogenesis of a murine model of colitis // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 157 (6). Р. 1927–1935.
10. Mattar A. F., Teitelbaum D. H., Drongowski R. A., Yongyi F., Harmon C. M., Coran A. G. Probiotics up-regulate MUC-2 mucin gene expression in a Caco-2 cell-culture model // Pediatr Surg Int. 2002, Oct; 18 (7): 586–590.
11. Juntunen M., Kirjavainen P. V., Ouwehand A. C., Salminen S. J., Isolauri E. Adherence of probiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection // Clin Diagn Lab Immunol. 2001, Mar; 8 (2): 293–296.
12. Tacket C., Sztein M., Losonsky G. et al. Humoral, mucosal, and cellular immune responses to oral Norwalk virus-like particles in volunteers // Clin. Immunol. 2003. Vol. 108. № 3. P. 241–247.
13. Van der Waaij D. Evidence of immunoregulation of comporetion of intestinal microflora and itspractica on seguences // Eur. J. Clin. Microbiol. 1988. Vol. 7 (1). P. 101–106.
14. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016, Feb; 30 (1): 17–25. DOI: 10.1016/j.bpg.2015.12.001.
15. Плоскирева А. А. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей клиника, диагностика и терапия. Автореферат дис. … д.м.н. М., 2016.
16. Hojsak I., Fabiano V., Pop T. L., Goulet O., Zuccotti G. V., Çokugras F. C., Pettoello-Mantovani M., Kolacek S. Guidance on the use of probiotics in clinical practice in children with selected clinical conditions and in specific vulnerable groups // Acta Paediatr. 2018, Jun; 107 (6): 927–937. DOI: 10.1111/apa.14270.
17. Szajewska H., Guarino A., Hojsak I., Indrio F., Kolacek S., Shamir R., Vandenplas Y., Weizman Z. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014, Apr; 58 (4): 531–539.
18. Lund B., Edlund C. Probiotic Enterococcus faecium strain is a possible recipient of the vanA gene cluster // Clin Infect Dis. 2001; 32: 1384–1385.
19. Yasui H., Kiyoshima J., Ushihama H. Passive protection against rotavirus-induced diarrhea of mouse pups born to and nursed by dams fed Bifidobacterium breve YIT4064 // J Infect Dis. 1995; 172: 403–409.
20. Kang J. Y., Lee D. K., Ha N. J., Shin H. S. Antiviral effects of Lactobacillus ruminis SPM0211 and Bifidobacterium longum SPM1205 and SPM1206 on rotavirus-infected Caco-2 cells and a neonatal mouse model // J Microbiol. 2015, Nov; 53 (11): 796–803. DOI: 10.1007/s12275–015–5302–2. Epub 2015 Oct 28.
21. Lee D. K., Park J. E., Kim M. J., Seo J. G., Lee J. H., Ha N. J. Probiotic bacteria, B. longum and L. acidophilus inhibit infection by rotavirus in vitro and decrease the duration of diarrhea in pediatric patients // Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015, Apr; 39 (2): 237–44. DOI: 10.1016/j.clinre.2014.09.006. Epub 2014 Nov 12. PMID: 25459995.
22. Martins F. S., Silva A. A., Vieira A. T., Barbosa F. H., Arantes R. M., Teixeira M. M., Nicoli J. R. Comparative study of Bifidobacterium animalis, Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties // Arch. Microbiol. 2009, 191, 623–630.
23. Collado M. C., Meriluoto J., Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus // Lett. Appl. Microbiol. 2007, 45, 454–460.
24. Kawahara T., Makizaki Y., Oikawa Y., Tanaka Y., Maeda A., Shimakawa M., Komoto S., Moriguchi K., Ohno H., Taniguchi K. Oral administration of Bifidobacterium bifidum G9–1 alleviates rotavirus gastroenteritis through regulation of intestinal homeostasis by inducing mucosal protective factors // PLoS One. 2017, Mar 27; 12 (3): e0173979. DOI: 10.1371/journal.pone.0173979. eCollection 2017.
25. Kim K., Lee G., Thanh H. D., Kim J. H., Konkit M., Yoon S., Park M., Yang. S, Park E., Kim W. Exopolysaccharide from Lactobacillus plantarum LRCC5310 offers protection against rotavirus-induced diarrhea and regulates inflammatory response // J Dairy Sci. 2018, Apr 4. Pii: S0022–0302 (18)30309–6. DOI: 10.3168/jds.2017–14151.
26. Huang Y. F., Liu P. Y., Chen Y. Y., Nong B. R., Huang I. F., Hsieh K. S., Chen K. T. Three-combination probiotics therapy in children with salmonella and rotavirus gastroenteritis // J Clin Gastroenterol. 2014, Jan; 48 (1): 37–42. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31828f1c6 e.
27. Foster L. M., Tompkins T. A., Dahl W. J. A comprehensive post-market review of studies on a probiotic product containing Lactobacillus helveticus R0052 and Lactobacillus rhamnosus R0011 // Benef Microbes. 2011, Dec 1; 2 (4): 319–334. DOI: 10.3920/BM2011.0032. Review. PMID: 22146691.

А. А. Плоскирева, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контактная информация: antonina@ploskireva.com

Пробиотическая терапия при острых кишечных инфекциях у детей А. А. Плоскирева
Для цитирования:  Лечащий врач № 6/2018; Номера страниц в выпуске: 20-24
Теги: кишечник, микробиоценоз, патогенетическая терапия