Пролиферация кишечного эпителия в прямой кишке

Пролиферация кишечного эпителия в прямой кишке thumbnail

Полипы – то разрастания железистого эпителия и расположенной под ним соединительной ткани. Они представляют собой мелкие сосочки или круглые образования, которые возвышаются над слизистой оболочкой. Гиперпластический полип слизистой толстой кишки относится к предраковым заболеваниям. Врачи отделения проктологии проводят комплексное обследование пациентов, у которых подозревают наличие полипа толстой кишки гиперпластического типа, с помощью современной аппаратуры ведущих мировых производителей.

Если выявлен гиперпластический полип толстой кишки, нужно ли удалять его? Проктологи Юсуповской больницы руководствуются следующей аксиомой: все выявленные полипы толстого кишечника надо удалять. Частота случаев развития колоректального рака из гиперпластических полипов более 2 см в диаметре составляет 35-53%. При полипах диаметром более 3 см вероятность их преобразования в раковую опухоль составляет 100%.

Риск преобразования доброкачественного новообразования в злокачественную опухоль слишком высок, чтобы пренебрегать рекомендациями проктологов и терять драгоценное время. Исключением из правила являются обнаруженные одиночные полипы размером до 0,5 см в диаметре. В данном случае врачи предпринимают выжидательную тактику с повторной эндоскопией. Методом выбора лечения пациентов с одиночными гиперпластическими полипами толстой кишки является эндоскопическая полипэктомия. Если новообразования расположены не выше 5-7 см от края ануса, врачи отделения проктологии выполняют трансанальную резекцию.

Причины и факторы риска развития гиперпластических полипов

Полипы чаще всего развиваются у мужчин в возрасте от 40 до 60 лет. В 80% случаев врачи при обследовании пациентов находят одиночные полипы. Групповые и множественные новообразования встречаются реже. У 5-6% пациентов проктологи выявляют диффузный полипоз толстого кишечника.

Развитие гиперпластических полипов провоцируют следующие факторы:

  • Характер питания с преобладанием в диете рафинированных продуктов, которые способствуют запорам и длительной задержке содержимого в толстом кишечнике;
  • Дисбактериоз толстой кишки, который отражает нарушение местного и снижение общего иммунитета, способствует изменению дифференцировки и восстановления клеток слизистой оболочки;
  • Сопутствующие заболевания билиарной системы и нарушения продукции желчных кислот, которые оказывают мутагенное действие на слизистую оболочку толстого кишечника.

Определённую роль в развитии гиперпластических полипов играет активное хроническое воспаление и дисплазия слизистой оболочки.

Виды полипов толстого кишечника

Гиперпластический полип толстой кишки – что это значит? Гиперпластические полипы составляют от 28 до 42 % всех полипов толстой кишки. Чаще всего они локализуются в левой половине толстой кишки, преимущественно в нижних отделах, носят множественный характер и не имеют клинических проявлений. Во время эндоскопического исследования проктологи в большинстве случаев выявляют уплощённые «сидячие» образования размером 0,1-0,5 см, редко1,0 см, с поверхностью жемчужного цвета.

Существует три гистологических варианта гиперпластических полипов:

  • Богатый бокаловидными клетками;
  • Микровезикулярный;
  • Бедный муцином.

В большинстве гиперпластических полипов не отмечается признаков клеточной атипии. Диаметр мелких гиперпластических полипов толстого кишечника не превышает 0,5 см. Они обычного цвета, слегка возвышаются над уровнем слизистой оболочки, имеют мягкую консистенцию. Эти образования характеризуются удлинением и кистозным расширением крипт.

В таких полипах эпителий пилообразно извитой, количество бокаловидных клеток уменьшено. Морфологически не являясь истинными аденомами, милиарные гиперпластические полипы при гистологическом исследовании часто обнаруживают картину атипии и пролиферации эпителия с увеличением количества хроматина в ядрах и обилием клеточного деления (митозов).

Доброкачественные железистые полипы, или тубулярные аденомы, представляют собой гиперплазию слизистой оболочки на ножке или на широком основании. Это истинные аденоматозные полипы. При осмотре они близки по строению к окружающей слизистой оболочке толстого кишечника, но имеют более плотную консистенцию, смещаются вместе со слизистой оболочкой, редко изъязвляются и кровоточат.

Аденоматозные полипы представлены железами, которые выстланы однородным железистым эпителием. Нередко отмечается их кистозное расширение. По степени морфологической дифференцировки эпителия различают три группы тубулярных аденом: со слабой, умеренной и значительной дисплазией. При электронной микроскопии в них морфологи часто обнаруживают изменения, которые типичны для клеток раковой опухоли.

Ювенильные полипы не относятся к гиперпластическим новообразованиям. В них отсутствует увеличение желез и изменения железистого эпителия. Эти образования довольно крупные, иногда свисают в просвет кишки на длинной ножке, гладкие, ярко-красного или вишнёвого цвета.

Симптомы и диагностика гиперпластических полипов

У большинства больных гиперпластические полипы толстой кишки протекают бессимптомно и обнаруживают их в основном при эндоскопическом исследовании. Однако при достижении больших размеров новообразований могут отмечаться следующие симптомы:

  • Кровянисто-слизистые выделения;
  • Боль в животе и заднем проходе;
  • Понос или запор;
  • Анальный зуд.

При гиперпластическом диффузном полипозе большинство образований представлены мелкими гиперпластическими полипами. Полушаровидные выпячивания сливаются между собой, образуя сплошной фон. Гиперпластический полипоз встречается относительно редко.

Проктологи Юсуповской больницы проводят раннюю диагностику опухолевых заболеваний толстого кишечника с применением современных скрининговых программ. Широко применимым и доступным неинвазивным методом является тест кала на скрытую кровь (гемоккульт-тест). Предпосылкой для выполнения теста на наличие скрытой крови в кале является то, что гиперпластические полипы толстой кишки в той или иной степени кровоточат. Тест считается надёжно положительным в том случае, когда ежедневная потеря крови не менее 20 мл. При наличии гиперпластических полипов диаметром менее 2 см и при локализации новообразований в правой половине ободочной кишки тест неинформативный. Ложноотрицательный результат отмечают в том случае, когда опухоль кровоточит непостоянно.

Для диагностики гиперпластических полипов проктологи применяют пальцевое исследование прямой кишки. Во время исследования врачу удаётся изучить участок прямой кишки до 10 см от края анального канала. Этот первичный метод диагностики предшествует ректороманоскопии, поскольку он является достаточно информативным способ выявления и других заболеваний прямой кишки, окружающей клетчатки и предстательной железы у мужчин. С помощью пальцевого исследования врачи оценивают форму, консистенцию, подвижность, наличие или отсутствие ножки полипа. Низко расположенные гиперпластические полипы прямой кишки проктологи всегда выявляют при пальцевом исследовании. Небольшие по размерам аденоматозные полипы, которые расположены выше 5-6 см от заднего прохода, определить пальцевым методом трудно.

Читайте также:  Кишечные паразиты аллергия кожа

Проктологи Юсуповской больницы применяют в диагностике гиперпластических полипов толстой кишки ректороманоскопию. Этот метод исследования позволяет обнаружить большую часть гиперпластических полипов толстой кишки, поскольку более 50% из них локализуется в прямой и сигмовидной кишке – в пределах достижимости ректоскоп. При этом врач-эндоскопист отчётливо выявляет сосочковый или дольчатый его характер, розовато-красный цвет, лёгкую подвижность, отсутствие сужения просвета кишки. Опухоль легко обводится ректоскопом. При этом может отмечаться феномен исчезновения новообразования вследствие его смещения с одного уровня кишки на другой. Осмотр через ректоскоп также позволяет сделать вывод о мягкой консистенции опухоли.

Ирригоскопию позволяет выявить большинство полипов более 1 см в диаметре. Более мелкие образования удаётся обнаружить значительно реже. Для выявления различных по форме, локализации и размерам полипов рентгенологи Юсуповской больницы применяют следующие дополнительные приёмы при ирригоскопии: двойное контрастирование, нетугое заполнение.

С помощью колоноскопии врачам удаётся обнаружить практически любые образования, даже если их размер менее 0,5 см. Во время проведения колоноскопии врач визуально оценивает состояние слизистой оболочки толстой кишки. При колоноскопии хирург выполняет удаление гиперпластических полипов.

При ультразвуковом исследовании аденоматозных и аденопапилломатозных полипов врачи выявляют симптом «ракетки», когда гипоэхогенный центр контрастирует с гиперэхогенной периферией. Аденоматозные полипы характеризуются относительно узким гипоэхогенным центром и более широкой гиперэхогенной периферией. При наличии аденопапилломатозных полипов определяются гипоэхогенный центр равный гиперэхогенной периферии. Иногда гипоэхогенный центр превышает периферию.

Виртуальная колоноскопия позволяет врачам получать трехмерные компьютерные срезы слизистой оболочки толстой кишки даже при небольшом диаметре просвета. С помощью этого метода проктологи имеют возможность определить 90% полипов диаметром более 1 см, 80%, если диаметр гиперпластического полипа варьирует от 0,5 до 0,9 см 80%, и в 67% случаев, когда размеры полипа не превышают 5мм. Для того чтобы выявить и удалить с помощью современных методик гиперпластический полип, записывайтесь на приём к проктологу, позвонив по номеру телефона контакт центра Юсуповской больницы в любое время суток.

Источник

Хроническое воспаление слизистой оболочки желудка на фоне нерационального питания, злоупотребления алкоголем и приема отдельных групп лекарственных медикаментов, со временем может привести к развитию кишечной метаплазии. Чаще всего заболевание диагностируется у людей средней возрастной группы и пожилых пациентов. Эта патология сопровождается характерными клиническими симптомами и негативно отражается на общем состоянии человека.

Что такое метаплазия

В основе этого заболевания лежит планомерная атрофия эпителия слизистой оболочки желудка, с последующим его замещением на эпителий толстого или тонкого кишечника. Изменённая слизистая оболочка начинает выполнять функции того органа, к которому оно принадлежит по факту. Таким образом, желудок теряет свои функции как орган пищеварения со всеми вытекающими последствиями. Метаплазия относится к редким патологиям пищеварительной системы, при этом не является самостоятельным заболеванием, а возникает только при длительном хроническом повреждении слизистой оболочки органа на фоне воспалительного процесса. Это заболевание несет прямую угрозу не только здоровью, но и жизни человека. Несмотря на это, своевременная диагностика и комплексное лечение дают все шансы на полное выздоровление.

Виды метаплазии

В гастроэнтерологии выделяют такие разновидности кишечной метаплазии или атрофии:

  1. Толстокишечная (незрелая или неполная). Эта разновидность метаплазии наиболее опасна для человека, так как её появление сопровождается риском злокачественного перерождения.
  2. Тонкокишечная (зрелая или полная). По сравнению с предыдущим вариантом, эта разновидность метаплазии не сопровождается риском перерождения в онкологию.

Кроме перечисленных двух видов, может развиваться и смешанный вариант кишечной метаплазии слизистой, при котором в желудке обнаруживаются клетки эпителия как толстого, так и тонкого кишечника.

По степени распространённости выделяют такие формы метаплазии:

  1. Выраженная. Более 20% поверхности стенок желудка содержит клетки эпителия кишечника.
  2. Умеренная. Площадь поражения желудка составляет не более 20%.
  3. Слабовыраженная. В данном случае, кишечный эпителий покрывает не более 5% площади желудка.

Существует также классификация данного заболевания по характеру распространения. Выделяют такие разновидности метаплазии:

  1. Диффузная. Местом локализации патологических изменений является антральный и пилорический отделы желудка. По мере прогрессирования болезни, клетки кишечного эпителия могут обнаруживаться в фундальном отделе органа.
  2. Очаговая. Эта форма заболевания характеризуется локальным изменением клеточного состава оболочки желудка в антральном и пилорическом отделах. Этот процесс развивается на фоне нарушения механизма естественного обновления клеток, а также при длительном вялотекущем воспалительном процессе.

Абсолютная тонкокишечная метаплазия

Эта форма метаплазии характеризуется появлением клеток эпителия тонкого кишечника по всей площади желудка. Характерным признаком абсолютной тонкокишечной метаплазии является появление клеток Панета. По структуре и функциональным особенностям, желудок полностью напоминает тонкий кишечник. Эта форма метаплазии чаще сопровождается хроническим гастритом.

Частичная толстокишечная метаплазия

Для этой формы заболевания не характерно появление клеток Панета, но при этом наблюдается появление эпителиальных клеток, которые выстилают внутреннюю поверхность толстого кишечника. При толстокишечной метаплазии может нарушаться процесс дифференцирования и созревания клеток, что указывает на высокую вероятность образования злокачественной опухоли.

Причины возникновения

Первопричины развития данного состояния до конца не установлены, но существует ряд предрасполагающих факторов, которые могут спровоцировать развитие метаплазии. К таким факторам можно отнести:

  • хронический вялотекущий воспалительный процесс в желудке;
  • инфицирование желудка бактерией Хеликобактер Пилори;
  • злоупотребление алкоголем, острыми и жареными блюдами, табакокурение;
  • пониженная кислотность желудка.
Читайте также:  Обтуратор ивановича для закрытия кишечных свищей

Клинические симптомы

Для каждой формы метаплазии характерны свои симптомы, но существует ряд признаков, которые указывают на развитие данного состояния. К таким признакам относят:

  • частичная или полная утрата аппетита;
  • расстройства кишечника;
  • приступы тошноты, эпизоды рвоты;
  • боль и дискомфорт в подложенной области;
  • повышенная или пониженная кислотность желудочного сока;
  • отрыжка с кислым или горьким привкусом.

Диагностика

Наиболее информативным методом диагностики метаплазии является фиброгастродуоденоскопия, с помощью которой удается не только обнаружить патологически измененные очаги на стенках желудка, но и взять образец биоматериала для последующего гистологического анализа. В отдельных случаях применяется методика гастроскопии с использованием контраста (хромогастроскопия). В качестве окрашивающего вещества используется метиленовый синий.

Лечение

Комплексное лечение включает использование безоперационных и хирургических методов. Лечение назначается индивидуально, при этом во внимание берутся такие факторы, как возраст пациента, результаты обследования и наличие сопутствующих заболеваний. Медикаментозное лечение может включать прием таких групп лекарственных медикаментов:

  • ингибиторы протонной помпы;
  • антибактериальные средства широкого спектра действия;
  • обволакивающие средства;
  • антациды;
  • блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов.

При кишечной метаплазии желудка очень важно позаботиться о нормализации микрофлоры, так как при нарушении баланса микроорганизмов в желудке и кишечнике страдает не только иммунитет, но и подрывается здоровье всего ЖКТ. Свою эффективность в восстановлении кишечной и желудочной микрофлоры доказал метапребиотик Стимбифид Плюс, содержащий натуральную питательную среду для полезных микроорганизмов, обитающих в просвете ЖКТ. Стимбифид Плюс не только восстанавливает нормальный баланс бактерий при хроническом гастрите, но и ускоряет процесс восстановления эпителия желудка, препятствуя дальнейшему прогрессированию метаплазии.

/ Доктор Стимбифид

Источник

Тубулярная аденома толстой кишки представляет собой доброкачественное новообразование на ножке или широком основании, исходящее из эпителия толстой кишки и возвышающееся над ней. Тубулярная аденома относится к аденоматозным полипам, которые, согласно современным представлениям, относятся к предраковым заболеваниям толстой кишки, чем и объясняется пристальное внимание врачей-колопроктологов к этой проблеме.

Тубулярная аденома толстой кишки – в чём её особенности?

Аденомы толстой кишки встречаются чаще у мужчин, нежели у женщин, и преимущественно у лиц пожилого возраста. Тубулярные аденомы могут иметь разный размер, но чаще встречаются небольшие, до 1 см в диаметре. При исследовании толстой кишки может быть выявлена как одна солитарная аденома, так и несколько. Существует мнение, что именно многочисленные аденомы толстой кишки являются облигатным предраком, то есть имеют практически стопроцентный риск перерождения в злокачественную опухоль.

Тубулярная аденома – наиболее часто встречающийся вид аденоматозных полипов толстой кишки, по данным литературы, они встречаются в 75-87% случаев. Может быть выявлена в любом отделе кишки. Особенностью тубулярной аденомы является её гистологические строение, определяемое преимущественно тубулярными – как следует из названия – структурами. На микроскопическом уровне тубулярная аденома толстой кишки состоит из железистых трубочек, более длинных, нежели в обычной слизистой.

Макроскопически тубулярные аденомы имеют ножку и гладкую дольчатую поверхность, реже – широкое основание. По окраске они похожи на окружающую слизистую оболочку, но имеют более плотную консистенцию, смещаются вместе со слизистой оболочкой, редко кровоточат и изъязвляются.

Помимо тубулярных аденом, выделяют ещё два типа – тубуло-ворсинчатая аденома и ворсинчатая аденома. Из перечисленных трех тубулярные аденомы обладают наименьшим потенциалом к озлокачествлению (хотя его нельзя исключить полностью), но со временем в их структуре могут появляться и преобладать ворсинчатые компоненты, то есть тубулярная аденома способна превратиться в тубуло-ворсинчатую, а потом в ворсинчатую, у которой риск перерождения в злокачественную опухоль уже значителен.

Тубулярная аденома толстой кишки с дисплазией

Каждая из выявленных аденом вне зависимости от типа и строения имеет признаки дисплазии. Выделяют три степени дисплазии – слабую, умеренную и тяжелую (или высокую). Определяется степень дисплазии при гистологическом исследовании удалённой аденомы по ряду признаков. Диагностируются преимущественно аденомы со слабой степенью дисплазии. Чем больше размер аденомы и чем старше пациент, тем больше риск развития аденомы с признаками дисплазии тяжелой степени. Степень дисплазии является одним из важнейших факторов озлокачествления аденомы наряду с её размером, локализацией, длительностью заболевания и замещением тубулярной структуры на ворсинчатую. Крайняя степень дисплазии обычно уже приравнивается к раку in situ. При этом сама по себе дисплазия эпителия не является раком, но, поскольку она является по сути своей нарушением нормального тканевого строения части органа, в данном случае – толстой кишки, – то может при дальнейшем прогрессировании и нарастании степени её тяжести привести к появлению опухолевых клеток.

Причины развития

Основная причина развития тубулярных аденом на данный момент не установлена, однако определены факторы, которые могут привести к их появлению.

Важную роль в развитии тубулярной аденомы толстой кишки играет наследственность.

Диффузный наследственный полипоз и синдром семейного аденоматозного полипоза толстой кишки – заболевания, при которых развиваются множественные аденомы толстой кишки, в том числе и тубулярные, которые обладают высочайшим риском перерождения в рак. Поэтому больным с такими синдромами требуется как можно более раннее хирургическое лечение, а их ближайшим родственникам – тщательное скрининговое наблюдение.

К другим причинам развития тубулярных аденом можно отнести следующие:

  • Диета с преобладанием рафинированных продуктов, животных жиров и недостаточным потреблением клетчатки,
  • Дисбактериоз толстой кишки, так как при этом состоянии нарушается локальный иммунитет и нарушается восстановление слизистой оболочки кишечной стенки,
  • Хронические заболевания толстого кишечника, в первую очередь воспалительные,
  • Дивертикулез,
  • Частые запоры и дискинезия кишечника,
  • Гиподинамия, избыточная масса тела.
Читайте также:  Кишечный иерсиниоз противоэпидемические мероприятия

Диагностика и лечение

Аденомы толстой кишки обычно не проявляют себя какой-либо симптоматикой и являются случайной находкой при скрининге или обследовании по поводу других жалоб.

В редких случаях тубулярная аденома толстой кишки может кровоточить, что становится поводом обращения к врачу. Кроме того, больные могут предъявлять жалобы на боли в животе, частые запоры или диарею.

Золотым стандартом диагностики является колоноскопия. Помимо неё, могут быть назначены ирригоскопия и ректороманоскопия.

Существует мнение, согласно которому рекомендуется эндоскопическое удаление только аденом, имеющих диаметр свыше 5 мм, так как меньшие по размеру образования озлокачествляются крайне редко и допустимо динамическое наблюдение. Однако более распространённой является тактика, при которой удаляются все аденомы независимо от размера новообразования, так как данные гистологических исследований показывают, что полипы даже менее 5 мм в диаметре в 60-70% случаев имеют участки типа тубулярных и, соответственно, обладают потенциалом к перерождению в злокачественные образования.

Эффективного консервативного лечения тубулярных аденом на данный момент не существует, и пациентам показано проведение хирургического лечения. Тактика хирургического лечения зависит во многом от диагностического метода, при выполнении которого была диагностирована аденома толстой кишки с дисплазией. Если пациенту проводится колоноскопия, то все обнаруженные полипы размером более 5 мм удаляются. Если полипы были выявлены при другом виде исследования кишки (например, ирригоскопии), то в случае выявления небольшой менее 1 см тубулярной аденомы необходимо выполнить биопсию, и после подтверждения диагноза пациенту показано проведение колоноскопии с целью удаления всех визуализированных аденом и их гистологического исследования. Если же была выявлена аденома толстой кишки размером более 1 см, то в биопсии необходимости нет – необходимо сразу направить пациента на колоноскопию. Таким образом, колоноскопия при выявленных аденомах становится одновременно и диагностическим, и лечебным мероприятием.

При локализации аденом в толстой кишке удаление проводится эндоскопически через колоноскоп. Если же аденома расположена в прямой кишке, удаление может выполняться при помощи эндоскопа или же методом трансанальной эндомикрохирургии. Особенностью данной операции является то, что в данном случае тубулярную аденому удаляют одновременно с резекцией кишечной стенки. Это объясняется тем обстоятельством, что при локализации аденомы в прямой кишке практически в каждом третьем случае в основании её уже выявляются клетки рака.

В случае множественных полипов (так называемое диффузное поражение) целесообразно выполнить колотомию или резекцию поражённого участка кишки.

К сожалению, тубулярные аденомы склонны к рецидивированию. Наиболее частая причина развития рецидива – неполное удаление основания аденомы, если она расположена не на длинной ножке. В случае рецидива тубулярной аденомы может потребоваться оперативное удаление пораженного участка толстой кишки лапаротомическим методом, так как послеоперационные изменения могут быть препятствием к полному удалению рецидивной аденомы эндоскопически.

Профилактика развития тубулярных аденом

Во многих случаях аденома толстой кишки – признак наследственного заболевания, поэтому пациенты с семейным анамнезом заболеваний толстого кишечника, включая рак, формируют группу риска, которая должна быть под пристальным наблюдением врачей и регулярно проходить скрининговые исследования с целью раннего выявления аденом.

Так как хронические заболевания толстого кишечника, такие, как колиты, могут способствовать развитию тубулярных аденом, лечение или компенсация этих заболеваний будет в том числе и профилактикой образования аденом.

Поскольку такие нутритивные факторы, как высокое содержание жиров, особенно рафинированных, и низкое содержание пищевых волокон в ежедневном рационе, имеют непосредственную связь с появлением аденом кишечника, то коррекция диеты поможет не только предотвратить появление тубулярных аденом, но и положительно сказаться на динамике роста уже существующих аденом.

Также выявлена связь между курением и развитием тубулярных аденом, причем количество аденом прямо пропорционально продолжительности курения, так что отказ от этой вредной привычке положительно скажется не только на лёгких, но и на толстой кишке.

Наконец, поскольку развитию аденом толстой кишки способствует малоподвижный образ жизни и избыточная масса тела, физические нагрузки и нормализация веса могут также быть разумной рекомендацией по профилактике развития тубулярных аденом.

В случае уже выявленных тубулярных аденом показано динамическое наблюдение пациентов с применением эндоскопических методов. Частота проведения обследований определяется индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации, но оптимальным считается следующий режим:

  • после удаления крупных аденом на ножках и суженных основаниях: в первый год – через каждые 6 месяцев, в последующем – 1 раз в год;
  • после удаления крупных аденом на широких основаниях и тубулярных аденом с дисплазией (независимо от их макроскопических свойств): в первый год – раз в 3 месяца, во второй год – раз в 6 месяцев, в дальнейшем – 1 раз в год.

Тубулярная аденома толстой кишки – доброкачественное новообразование, которое может источником злокачественного новообразования – рака толстой кишки. Поэтому ни в коем случае нельзя пренебрежительно относиться к данной патологии. В Европейской клинике имеются все возможности для проведения всеобъемлющей диагностики, профессионального удаления аденом и последующего наблюдения у высококлассных специалистов.

Список литературы:

  1. Борсук А.Д., Малаева Е.Г. Колоректальные аденомы. Проблемы здоровья и экологии. 2011, стр. 39-44.
  2. Веселов В.В., Кузьмин А.И. Эндоскопическое удаление крупных аденом толстой кишки. Материалы V Российской Онкологической Конференции.
  3. Лаптева Е.А. и соавт. Полипы толстой кишки: эпидемиология, факторы риска, критерии диагностики, тактики ведения (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал, 2013, Т.9, № 2, стр. 252-259.

Источник