Ротавирусная кишечная инфекция патогенез

Ротавирусная инфекция — это острое заболевание, вызываемое ротавирусами, которое преимущественно сопровождается поражением желудочно-кишечного тракта. К характерным симптомам этой инфекции относят многократную рвоту, понос и лихорадку.

Этиология

Таксономия возбудителя болезни:

• царство — вирусы;
• семейство — Reoviridae;
• род — Rotavirus.

Название “Rotavirus” (от лат. “rota” — колесо) было присвоено данному микроорганизму из-за морфологического вида. Его геном состоит из 11-ти двухцепочечных сегментов РНК, окружённых тремя концентрическими капсидами (вирусными оболочками).

Сегменты РНК кодируют шесть структурных (VP1 — VP7) и шесть неструктурных белков (NSP1 — NSP6). Структурные белки в зрелой вирусной частице определяют специфичность хозяина, способность вируса проникать в клетку и его ферментативные функции. Они содержат эпитопы, которые генерируют иммунный ответ. Неструктурные белки принимают участие в репликации генома, т. е. в синтезе вирусных ДНК. Один из них — NSP4 — обладает токсиноподобной активностью.

К настоящему моменту известны десять различных видов ротавируса (от A до J). Они классифицированы по антигенным различиям основного компонента внутреннего капсида VP6. Ротавирус А является наиболее частой причиной развития инфекции у детей. Данный вид ротавируса классифицируют на генотипы по различиям в последовательности сегментов РНК, кодирующих белки наружного капсида VP7 и VP4. У человека выявлено 12 VP7 антигенов (типа G) и 15 VP4 антигенов (типа Р). Сегодня около 90 % всех ротавирусных инфекций человека обусловлено пятью комбинациями G-P типов.

Особенности строения ротавируса делают его высокоустойчивым к воздействию внешних факторов и дезинфицирующих средств. При этом вирус быстро погибает во время кипячения.

Эпидемиология

Источник инфекции — инфицированный человек с явными признаками заболевания или вирусовыделитель (с бессимптомным течением). Больной заразен, начиная с появления первых симптомов и до конца болезни (5-7 дней).

Ротавирусной инфекцией заболевает практически каждый ребёнок младше 5 лет. В развивающихся странах (с низким доходом населения) первое заражение детей ротавирусом случается в возрасте 6-9 месяцев. Заболеваемость у детей до года в этих странах составляет 80 %, тогда как в развитых странах — 65 % [20].

На долю ротавирусного поражения ЖКТ у взрослых приходится от 2 % до 5 % случаев обращения за медицинской помощью. Особенно восприимчивы к заболеванию люди пожилого возраста.

Ротавирусной инфекции свойственен фекально-оральный механизм передачи, т. е. через систему пищеварения. Данный механизм реализуется тремя путями:

• водным;
• контактно-бытовым (через загрязнённые вирусом руки или предметы быта);
• пищевым (через молоко, молочные продукты и заменители грудного молока).

Для заболевания характерна зимне-весенняя сезонность и всеобщая восприимчивость. После перенесённой инфекции человек может заболеть снова. Это связано с сезонной сменой циркулирующих серотипов. Однако при повторных заражениях болезнь будет протекать легче [1][2][3][4][5].

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением – это опасно для вашего здоровья!

Инкубационный период длится от 12 часов до 5 дней. Клиническая картина заболевания представлена рвотой, лихорадкой и продолжительной водянистой диареей.

В первые дни болезни может отмечаться кратковременный умеренно-выраженный катаральный синдром — заложенность носа, насморк, кашель. Температурная реакция сохраняется 2-4 дня и сопровождается признаками интоксикации — вялостью, слабостью, снижением аппетита. В сыворотке крови у детей с ротавирусным гастроэнтеритом (поражением ЖКТ) отмечается увеличение уровней интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей. Это обуславливает лихорадочную реакцию.

Также в первые сутки болезни развивается рвота. Она носит многократный характер и сохраняется до двух суток. Помимо этого отмечается диарея, длительность которой составляет от 2 до 8 суток, частота дефекации — от 3 до 20 раз в день в зависимости от тяжести протекания инфекции.

Дисфункция желудочно-кишечного тракта носит характер гастроэнтерита — воспаления слизистой оболочки желудка и кишечника. Оно сопровождается выделением большого объёма водянистых каловых масс жёлтого оттенка без видимых патологических примесей.

Для ротавирусного гастроэнтерита также характерен болевой абдоминальный синдром. Боли бывают схваткообразными, локализуются в верхних отделах живота. Часто отмечается вздутие живота, метеоризм и урчание по ходу кишечника [4][5][6][7][8].

Размножение ротавируса происходит в зрелых энтероцитах, т. е. вблизи кончиков ворсинок и в энтероэндокринных клетках тонкой кишки. Энтероциты вырабатывают факторы, необходимые для эффективного прикрепления патогена к стенке кишечника. Присоединение ротавируса к клеткам-хозяевам обеспечивается внешним капсидным белком VP4 и партнёрами по связыванию на поверхности клеток-хозяев — ганглиозидами GM1, GD1a и антигенами гистогруппы крови (HBGA).

Взаимодействие ротавируса и HBGA зависит от генотипа ротавируса. После того, как клетка-хозяин поглощает инфекционный агент, в зонах её цитоплазмы происходит синтез и сборка компонентов вируса. Вновь продуцируемые вирусы высвобождаются из клеток путём лизиса (растворения) или везикулярного транспорта (переноса молекул, “упакованных” в пузырьки). Репликация вируса в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у младенцев вызывает укорочение и атрофию ворсин, потерю микроворсинок и разрастание мононуклеарных клеток.

Ротавирусная диарея имеет два предполагаемых механизма:

• осмотический — снижение всасывающей функции эпителия кишечника вследствие повреждения или гибели энтероцитов;
• секреторный — вследствие действия неструктурного белка NSP4 и активации кишечной нервной системы.

Разрушение энтероцитов вирусом приводит к снижению всасывания дисахаридаз, ионов натрия и воды из слизистой оболочки тонкой кишки. Большое количество непереваренных осмотически активных веществ поступает в толстую кишку, которая не способна к их всасыванию, что приводит к осмотической диарее.

Неструктурный белок вируса NSP4, обладающий токсиноподобной активностью, связывается с энтероцитами кишечника и посредством фосфолипазы С повышает уровень цитоплазматического кальция, что в свою очередь активирует кальций-зависимые хлоридные каналы. Их активация вызывает чрезмерную выработку хлоридов, создавая осмотический градиент, который облегчает транспорт воды в просвет кишечника, что приводит к диарее. Совместно с инфекцией, NSP4-опосредованное повышение внутриклеточного уровня кальция может также привести к секреции серотонина энтероэндокринными клетками, который усиливает перистальтику тонкой кишки.

Кроме того, ротавирусная инфекция приводит к задержке опорожнения желудка, которая вызывает чувство тошноты и рвоту. Данное нарушение связано с повышенной выработкой желудочно-кишечных гормонов (секретина, гастрина, глюкагона и холецистокинина), а также активацией нервных путей, в которых участвуют парасимпатические нейроны [3][4][5][9].

Ротавирусную инфекцию классифицируют по степени тяжести и клинической форме.

Выделяют три степени тяжести:

• лёгкую;
• среднетяжёлую;
• тяжёлую.

Тяжесть заболевания определяется количеством эпизодов рвоты, жидкого стула и развитием синдрома дегидратации. При лёгкой степени тяжести признаков обезвоживания не отмечается. При среднетяжёлой наблюдается обезвоживание 1-2 степени. Для тяжёлого течения характерна клиническая картина шока: полуобморочное состояние, жажда, тахикардия, побледнение кожи, падение артериального давления.

По клинической форме выделяют две формы заболевания: типичную и атипичную. Типичная ротавирусная инфекция сопровождается триадой типичных симптомов — рвота, диарея и лихорадка. Течение атипичной формы болезни в свою очередь подразделяют на два типа:

• стёртое течение — может отмечаться только рвота или только жидкий стул, лихорадка часто отсутствует, длительность симптомов кратковременна — 1-2 дня;
• бессимптомное течение — отсутствие клинической симптоматики, при этом в ходе обследования кала обнаруживается вирус. Выделение инфекционного агента длится от 4 до 57 дней [5].

Осложнения заболевания включают синдром дегидратации, вторичную бактериемию и кандидемию (проникновение бактерий и грибов Сandida в кровь), судороги, асептический менингит, энцефалит, миокардит, бронхопневмонию, гепатит и острую почечную недостаточность.

Одним из наиболее частых осложнений является синдром дегидратации, развивающийся при потере воды и электролитов. Определение его степени тяжести крайне важна для определения тактики восполнения жидкости у конкретного пациента.

При оценке состояния пациента необходимо учитывать степень обезвоживания — тип потерянной жидкости (внеклеточная и/или внутриклеточная) и её объём. У детей с ротавирусным гастроэнтеритом потеря жидкости обычно происходит в основном из внеклеточного пространства.

Объём потерянной внеклеточной жидкости объективно измеряется по изменению веса от исходного уровня. Так как часто вес до заболевания достоверно не известен, для оценки степени дегидратации используется ряд клинических признаков (жажда, снижение мочеотделения, вялость, раздражительность), а также время наполнения капилляров и данные объективного осмотра (частота пульса и дыхания, артериальное давление, тургор кожи — скорость расправления кожной складки). По совокупности этих данных дегидратацию делят на степени тяжести:

• лёгкая (потеря 3-5 % жидкости) — клинические признаки могут отсутствовать или быть минимальными;
• умеренная (потеря 6-9 % жидкости) — тахикардия, постепенное падение артериального давления, снижение тургора кожи, сухость слизистых оболочек, раздражительность, удлинение времени наполнения капилляров до 3 секунд, учащённое поверхностное дыхание, снижение объёма мочи, отсутствие слёз, у младенцев — запавший родничок;
• тяжёлая (потеря ≥ 10 % жидкости) — клиническая картина шока.

Следует отметить, что клинические признаки дегидратации являются надёжными показателями при комплексной оценке: по отдельности каждому из них не хватает чувствительности и специфичности.

Для диагностической точности в 2008 году Европейская ассоциация детских гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов (ESPGHAN) разработала клиническую шкалу дегидратации. Она учитывает 4 параметра: общий вид, состояние глазных яблок, слизистых оболочек и наличие слезоотделения. Согласно этой шкале:

• 0 баллов указывает на отсутствие обезвоживания;
• 1-4 балла соответствуют лёгкой степени обезвоживания;
• 5-8 баллов — средней и тяжёлой степени тяжести.

Другим достаточно частым осложнением являются судороги. Они проявляются в виде кратких очаговых припадков в течение 1-2 дней, имеют благоприятный прогноз.

Все неврологические осложнения ротавирусного гастроэнтерита (судороги, преходящее снижение сознания, энцефалопатия) являются проявлениями внеклеточной дегидратации и обусловлены развитием гипонатриемии — снижения уровня натрия в крови. Тяжесть симптоматики определяется степенью гипонатриемии и темпами её нарастания. Кроме того, у пациентов с ротавирусной диареей и судорожным синдромом и/или энцефалитом была найдена РНК ротавируса в ликворе (спиномозговой жидкости), но диагностическое значение этой находки остаётся неясным.

При сохранении лихорадки или её возобновлении после третьего дня течения ротавирусной инфекции необходимо исключить бактериемию и развитие вторичных бактериальных осложнений. Точный механизм их возникновения неизвестен, но считается, что инфицированные энтероциты во время заболевания становятся более уязвимыми для бактериальной инвазии.

Помимо осложнений, вызванных течением гастроэнтерита, ротавирусная инфекция может служить триггером в дебюте сахарного диабета 1-го типа у генетически предрасположенных лиц [4][5][7][8][10][11].

Антигены ротавируса могут быть обнаружены в кале благодаря иммуноферментному анализу (ИФА), иммунохроматографии и методу обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР).

Менее чувствительным методом, но дающим быстрый ответ является использование иммунохроматографических тест-полосок. С помощью ИФА вирус обнаруживается в 94 % случаев после 1-4 дней болезни и в 76 % случаев после 4-8 дней болезни.

ОТ-ПЦР является высокочувствительным методом, который позволяет генотипировать вирусные изоляты и выявлять вирус в течение более длительного периода по сравнению с ИФА. Количество выделяемой с калом РНК вируса напрямую связан с тяжестью ротавирусной диареи у детей.

В стандарт обследования пациента с ротавирусным гастроэнтеритом также входит клинический и биохимический анализ крови, посев кала на патогенную флору и копрограмма (общий анализ кала). По результатам биохимического анализа крови у больного могут наблюдаться умеренно-повышенные уровни таких ферментов, как аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза. Наличие данных ферментов связано с развитием гепатита [4][5][10][12][13].

В терапии ротавирусного гастроэнтерита используют два подхода:

• патогенетический — направленный на патогенез заболевания;
• симптоматический — направленный на устранение симптомов болезни.

Этиотропное лечение, направленное на устранение причины заболевания (вируса), не разработано.

Основной патогенетический метод лечения — пероральная регидратация. Она является лечением первой линии и направлена на восстановление потерянной жидкости и электролитов при лёгкой и умеренной дегидратации. Для восполнения жидкости Всемирная организация здравоохранения рекомендует следующий состав раствора для отпаивания пациента:

• осмоляльность (концентрация) 245 мОсм/л;
• концентрация глюкозы 75 ммоль/л;
• концентрация натрия 75 мэкв/л;
• молярное соотношение натрия и глюкозы 1:1.

Жидкости с избытком глюкозы (газировки и фруктовые соки) усиливают диарею, так как более высокая нагрузка глюкозой увеличивает осмоляльность содержимого в просвете кишечника, что приводит к снижению всасывания воды. Жидкости с высокой концентрацией натрия могут привести к гипернатриемии — повышению уровня натрия в крови.

Пероральная регидратационная терапия делится на две фазы:

• Фаза регидратации — быстрое восполнение дефицита жидкости в течение 3-4 часов, которое способствует возврату пациента в состояние эуволемии (оптимальному уровню жидкости в организме). Для этого вводят не более 5 мл раствора каждые 1-2 минуты с помощью ложки или шприца общим объёмом от 50 до 100 мл/кг за 3-4 часа. Одна чайная ложка, вводимая каждые 1-2 минуты, позволяет давать 150-300 мл в час.
• Фаза поддержания — в этой фазе продолжается восполнение потери жидкости до его прекращения. Каждый эпизод жидкого стула требует введения раствора в объёме 10 мл/кг, каждый эпизод рвоты — 2 мл/кг. Примерный объём раствора в этой фазе составляет 80-100 мл/кг в день.

Эффективность пероральной регидратационной терапии оценивают по снижению потери жидкости, исчезновению признаков обезвоживания, восстановлению объёма мочи и улучшению состояния ребёнка.

Показаниями к внутривенному введению жидкости являются шок, нарушение сознания, тяжёлый ацидоз (увеличение кислотности организма), отсутствие эффекта от проводимой оральной регидратации и неукротимая рвота. В большинстве случаев для начальной инфузионной терапии рекомендуется изотонический (0,9%) физиологический раствор, который эффективно снижает риск гипонатриемии. Инфузионная терапия, как правило, проводится со скоростью не более 20 мл/кг/ч в течение 2-4 часов. Более быстрое введение растворов может быть сопряжено с развитием электролитных нарушений: брадикардии, отёков и др.

В симптоматической терапии гастроэнтерита используются пробиотики с положительной рекомендацией научных собществ (Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri штамм DSM 17938, термически обработанные Lactobacillus acidophilus LB). Доказано, что их включение в терапию эффективно уменьшает продолжительность и интенсивность симптомов гастроэнтерита.

Сорбенты на основе диоктаэдрического смектита также могут быть включены в терапию ротавирусного гастроэнтерита. Для купирования рвоты у маленьких детей эффективным является пероральное (через рот) или внутривенное применение избирательного антагониста серотониновых рецепторов 5НТ3 — ондансетрона в возрастных дозировках.

Питание детей осуществляется в соответствии с возрастом, рекомендовано продолжение грудного вскармливания. Выписка производится после клинического выздоровления. Повторное лабораторное обследование не требуется [5][10][11][12][14][15].

При отсутствии симптомов дегидратации прогноз благоприятный, выздоровление наступает через 5-12 дней.

Неспецифическая профилактика заболевания предполагает соблюдение правил личной гигиены (мытьё рук, а при уходе за больным — дополнительную обработку рук спиртосодержащими растворами), своевременную замену нательного и постельного белья, использование для питья кипячённой или бутилированной воды, тщательное мытьё овощей и фруктов. Данная профилактика проводится при угрозе возникновения и распространения болезни, а также в эпидемических очагах при единичных и групповых случаях заболевания.

Учитывая высокую контагиозность (заразность) ротавирусной инфекции, устойчивость вируса к факторам внешней среды и дезинфицирующим средствам, а также отсутствие этиотропной терапии, в настоящее время единственным эффективным методом контроля уровня заболеваемости признаётся вакцинация. Согласно рекомендации Всемирной организации здравоохранения, ротавирусные вакцины должны включаться в национальные программы иммунизации.

В России вакцинация осуществляется вакциной РотаТек. Это живая, пятивалентная вакцина, основанная на ослабленном бычьем штамме вируса WC3, который не обладает широкой перекрёстной защитой.

РотаТек рекомендован для активной иммунизации детей с 6-ти недель жизни. Вакцина вводится перорально в серии из трёх доз. Первую дозу необходимо ввести в возрасте 6-12 недель, но не позднее 104 дня жизни. Интервал между дозами составляет 4 недели. Все три дозы должны быть введены до 32 недель жизни младенца.

РотаТек совместима с другими инактивированными одновалентными или комбинированными вакцинами Национального календаря прививок, поэтому их совместное введение не обладает негативным влиянием на иммунный ответ и профили переносимости.

Вакцина против ротавируса вызывает трёхкратный рост титра антител более чем у 95 % привитых. После вакцинации защита от инфекции любой степени тяжести составляет 74 %, от тяжёлого течения инфекции — 98 %. Также отмечается снижение числа госпитализаций на 96 % [21].

В целом вакцинация обеспечивает эффективную защиту от ротавирусного гастроэнтерита в первые 2 года жизни, которые являются периодом наибольшего риска [5][16][17][18][19].