Срк с дисбактериозом кишечника
Статьи
Опубликовано в журнале:
«Consilium Medicum», 2000, Том 2, №7
П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко
Российский медицинский университет и Федеральный гастроэнтерологический центр
Распространенность и причины
Данные о частоте распространенности СРК среди взрослых колеблются от 14-22% до 30-48%, а соотношение женщин и мужчин – 2-4:1. Чаще болеют женщины в репродуктивном возрасте, несколько реже первичное развитие болезни начинается после 40 лет, но тогда для исключения органической патологии эти больные нуждаются в особенно тщательном обследовании. Очевидно, сведения о частоте и распространенности СРК не являются достоверными, так как не более 10% больных, страдающих этим заболеванием, обращаются за медицинской помощью. К тому же в России в отличие от некоторых других стран СРК среди врачей не является “излюбленным” диагнозом и только в последнее время становится более популярным.
К факторам, вызывающим раздражение рецепторов кишечника и в результате этого его функциональные расстройства, обычно относят лактозу и другие сахара, жирные кислоты с короткой цепью, пищевые агенты, слабительные средства, инфекцию в связи с избыточным бактериальным ростом и дисбактериозом и др.
СРК нередко возникает после перенесенных острых кишечных инфекций с развитием дисбактериоза у пациентов с неустойчивым психоэмоциональным статусом. Специальные электрофизиологические исследования показали, что у больных СРК нарушена моторика (в частности, изменен ответ на холецистокинин, на введение в просвет кишки баллона и т.д.).
В патогенезе СРК большое значение придают аномальной моторике кишечника, психологическому дистресс-синдрому, дисгормональным нарушениям. Лица, страдающие СРК, характеризуются высоким уровнем тревоги, повышенной возбудимостью, расстройством сна, подвержены депрессии, склонны к “хроническому болезненному поведению”. Однако многие симптомы не предшествуют СРК, а присоединяются в процессе его развития и регрессируют на фоне лечения. Существенную роль в возникновении некоторых симптомов при СРК (например, гипомоторной кишечной дискинезии) играют особенности режима питания. Известно, что нормальная пропульсивная моторика кишечника предполагает наличие необходимого объема кишечного содержимого, возбуждающего рецепторы стенки кишки. В первую очередь объем кишечного химуса определяется содержанием в нем балластных веществ, удерживающих воду, абсорбирующих токсины, стимулирующих моторику и т.д., однако моторные расстройства, характерные для СРК, могут быть связаны и с другими алиментарными факторами. Так, наибольший пик двигательной активности левых отделов ободочной и прямой кишки отмечается утром после завтрака, менее высокий – после обеда и совсем незначительный – после ужина. Этим объясняется, почему в большинстве случаев стул, как правило, бывает утром, после еды. Отказ многих людей от полноценного завтрака и торопливость в приеме пищи подавляют нормальное функционирование желудочно-кишечного рефлекса и ведут к формированию запора, являющегося частым симптомом при СРК.
Определенное место среди факторов, приводящих к развитию СРК, очевидно, занимают гинекологические заболевания. Симптомы СРК часто обнаруживаются у женщин, страдающих дисменореей, причем выраженность и периодичность возникновения клинических проявлений СРК обычно корригируют с течением гинекологических расстройств.
По нашим данным, у большинства больных СРК (89 человек), находящихся под нашим наблюдением в течение 3 лет и более, в 68,8% случаев имелась избыточная микробная контаминация тонкой кишки и в 98,4% случаев – дисбактериоз толстой кишки. При этом обнаруживаются гемолизирующая флора, кишечные палочки со слабовыраженными ферментативными свойствами, энтеропатогенные кишечные палочки и другие изменения микрофлоры толстой кишки с преобладанием условно-патогенных микробов или их ассоциаций (стафилококки, протей, дрожжеподобные грибы, лактозонегативные или гемолитические ишерихии, синегнойная палочка, клебсиеллы и др.), т.е. те или иные дисбиотические изменения микрофлоры толстой кишки в сочетании с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке. Изменения микробного биоценоза, выявленные у обследованных больных СРК, несомненно, являются важнейшими патогенетическими механизмами в развитии этого синдрома. Так, в результате жизнедеятельности избыточного количества бактерий в тонкой кишке могут образовываться и накапливаться свободные (деконъюгированные) желчные кислоты, гидроксиды жирных кислот, бактериальные токсины, протеазы и различные метаболиты (фенолы, биогенные амины и др.). Следствием этих процессов могут стать нарушения двигательной, секреторной, пищеварительной и других функций тонкой кишки, нарушения гидролиза дисахаридов (например, лактозная недостаточность), жиров, белков, всасывания витаминов, макро- и микроэлементов. Таким образом, в толстую кишку поступает химус, обладающий агрессивными свойствами, к тому же и в самой толстой кишке, особенно в ее начальных отделах, в силу дисбиотических изменений микрофлоры (отсутствие или дефицит основных бактериальных симбионтов – бифидобактерий, уменьшение количества молочно-кислых палочек) также редуцируются процессы пищеварения (в основном нарушается гидролиз клетчатки) и всасывания, а оставшаяся “субстанция” в силу агрессивности приводит к расстройству моторно-секреторной функции ободочной и прямой кишки.
При дисбактериозе не только изменяется общее количество микроорганизмов за счет уменьшения или увеличения количества основных групп микроорганизмов, но и изменяются их свойства (усиливаются их инвазивность и агрессивность по отношению к слизистой оболочке), что в дальнейшем может привести к развитию воспалительного процесса.
Критерии диагностики СРК
Критериями диагностики СРК являются следующие постоянные или рецидивирующие, но сохраняющиеся в течение 3 мес и более симптомы: абдоминальные боли, расстройство стула, вздутие живота или чувство распирания. Они могут сочетаться и варьировать, а иногда значительно различаться у одного и того же больного в разные периоды течения заболевания. СРК может проявляться астеническим, астеноневротическим и даже психостеническим симптомами (головная боль, усталость, недомогание, депрессия, беспокойство, чувство тревоги, повышенная раздражительность и др.).
В зависимости от ведущего клинического симптома принято различать три основных варианта СРК:
Первый вариант (с преобладанием диареи):
- Жидкий стул 2-4 раза в день, преимущественно в утренние часы после завтрака, иногда с примесью слизи и остатков непереваренной пищи.
- Неотложные (императивные) позывы на дефекацию (изредка).
- Отсутствие диареи в ночное время.
Второй вариант (с преобладанием запоров):
- Отсутствие дефекации в течение 3 сут и более.
- Чередование запоров с поносами.
- Чувство неполного опорожнения кишечника (стул в виде овечьего кала или лентообразный в виде карандаша).
Третий вариант (с преобладанием абдоминальных болей и вздутия живота):
- Схваткообразные абдоминальные боли и вздутие живота (метеоризм).
- При пальпации живота отмечается напряжение передней брюшной стенки и болезненность по ходу всех отделов кишечника).
- Боли, как правило, усиливаются перед актом дефекации и уменьшаются после опорожнения кишечника. Появление болей нередко провоцируется приемом пищи.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Однако представленные клинические симптомы хотя и встречаются при СРК довольно часто, но не являются патогномоничными только для этого синдрома. Они нередко имеют место и при многих других заболеваниях кишечника: опухолях, дивертикулезе, болезни Крона, язвенном колите, ишемическом колите и других. При наличии диареи необходимо проводить дифференциальную диагностику с целиакией, псевдомембронозным колитом, болезнью Уипла, с передозировкой слабительных средств. С этой целью прежде всего необходимо определить объем испражнений (для СРК характерно наличие частого стула с малым объемом испражнений – меньше 300 см3 за сутки).
При варианте СРК с преобладанием запора необходимо исключить “инертную кишку” с аноректальными дисфункциями, энтероцеле и ректоцеле. С этой целью по показаниям проводят соответствующие исследования (ректосигмоскопия, колоноскопия, аноректальная манометрия и др.). При варианте СРК с преобладанием абдоминальных болей и вздутия живота следует провести дифференциальную диагностику с истинной или ложной обструкцией тонкой кишки, подтвердить или исключить лактазную недостаточность и органическую патологию (полипоз, дивертикулез, опухоли). Для этого необходимо провести рентгеновское, а иногда и компьютерное исследование брюшной полости, соответствующие эндоскопические и копрологические исследования, включая посев кала на бактериальную флору.
При любом варианте СРК необходимо тщательно проанализировать все имеющиеся симптомы и особо обращать внимание на наличие или отсутствие примеси крови в кале, лихорадки, анемии, немотивированное похудание, повышение СОЭ и другие так называемые симптомы тревоги, наличие которых является основанием заподозрить органическую патологию. С этой целью первичное обследование таких больных должно включать общий клинический и биохимический анализ крови, копрограмму, посев кала на бактериальную флору (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии и др.), а также ректоманоскопию и колоноскопию, по показаниям с биопсией.
Это позволит исключить такие заболевания, как рак толстой и прямой кишки, язвенный колит, болезнь Крона, ишемический и псевдомембранозный колит, дивертикулез и полипоз кишечника. При подозрении на целиакию и болезнь Уипла производят гастродуоденоскопию с глубокой прицельной биопсией из дистальных отделов двенадцатиперстной кишки. В необходимых случаях для выявления внекишечных и ретроперитонеальных изменений проводят УЗИ, компьютерную томографию, ангиографию и лапароскопию. Однако в подавляющем большинстве случаев при подозрении на СРК можно ограничиться тщательно собранным анамнезом, анализом жалоб и оценкой результатов физикального обследования, включая пальцевое и эндоскопическое исследование прямой кишки, копрограмму, исследование кала на гельминты и скрытую кровь, клинический анализ крови и мочи. При осмотре этих больных нередко обнаруживаются признаки хронического прогрессирующего заболевания, такие как потеря массы тела, анемия, лихорадка, часто отмечается пальпаторная болезненность в проекции брыжейки тонкой кишки и левой подвздошной области, наполненная газами слепая кишка, отмечается болезненность при исследовании прямой кишки.
При подозрении на СРК обязательным методом исследования является ректосигмоскопия. Она важна не только для исключения органической или воспалительной патологии в прямой и ободочной сигмовидной кишке, но и для обнаружения типичных признаков, характерных для СРК: спазмированная сегмовидная кишка, возможное наличие гиперемии слизистой оболочки дистальных отделов ободочной и прямой кишки.
Само исследование иногда может спровоцировать развитие симптомов болезни. При обнаружении эндоскопических признаков проктосигмондита рекомендуется проведение прицельной биопсии и гистологическое исследование с целью исключения неспецифического язвенного, превдомембранозного, микроскопического (коллагенозного) колита. Наличие микроскопической картины проктосигмондита не является основанием для исключения СРК.
У больного истинной диареей необходимо определять в кале содержание жира, исследовать функцию щитовидной железы, проводить бактериологическое исследование.
При наличии болей в верхней половине живота требуется проведение УЗИ печени и поджелудочной железы, эзофагогастродуоденоскопии. При болях в нижней половине живота может возникнуть необходимость в УЗИ органов малого таза и лапароскопии.
Лечение больных СРК, ассоциированного с дисбактериозом
Лечение больных СРК, ассоциированного с дисбактериозом, предусматривает:
1) устранение микробной контаминации тонкой кишки и восстановление нормальной кишечной микрофлоры в толстой кишке (микробного циноза кишечника);
2) восстановление нарушенных процессов пищеварения и всасывания, а также устранение гипо- и авитаминоза и дефицита микро- и макроэлементов;
3) нормализацию моторно-эвакуаторной функции толстой кишки и акта дефекации.
Лечение этих больных включает также нормализацию режима питания, проведение разъяснительных психотерапевтических бесед, назначение различных симптоматических лекарственных средств.
При СРК, протекающем:
1) с позывом на дефекацию после еды (гастроколитический рефлекс) используют антихолинергические препараты в обычных дозах (гиосцин бутилбромид, метацин, пирензепина гидрохлорид и др.);
2) с выраженной тревожной депрессией применяют антидепрессанты в малых дозах;
3) с вегетативными расстройствами – сульпирид 50-100 мг в сутки;
4) с нарушениями сна (затрудненное засыпание, ночные пробуждения и др.) – снотворные препараты (в частности, золпидем по 5-10 мг перед отходом ко сну).
Обследование и начальное лечение больных целесообразно провести в условиях стационара (например, в дневном стационаре поликлиники), а пролонгированное лечение и наблюдение продолжить в амбулаторно-поликлинических условиях.
Наиболее эффективными лекарственными комбинациями для терапии СРК являются следующие[используется одна из перечисленных комбинаций]:
Первая
- Нифуроксазид 200 мг (капсула) 4 раза в день внутрь непосредственно перед едой в течение 7 дней.
- Метронидазол 0,5 мг 2 раза в день после еды в течение 10 дней.
- Сульпирид (желательно использовать раствор для приема внутрь) по 50 мг 3 раза в день перед едой в течение 2-3 нед. Курс может повторяться, если симптомы рецидивируют.
Вторая
- Фуразолидон 0,05 г 4 раза в день непосредственно перед едой, в течение 7 дней.
- Комбинированный препарат интетрикс по 2 капсулы 3 раза в день после еды в течение 7 дней.
- Сульпирид (желательно использовать раствор для приема внутрь) по 50 мг 3 раза в день перед едой в течение 2-3 нед. Курс может повторяться, если симптомы рецидивируют.
Подбор препаратов, оказывающих минимальное влияние на симбионтную микробную флору и подавляющих рост условно-патогенной микробной флоры, является сложной задачей.
При синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке обычно используется один из следующих противомикробных препаратов: тетрациклина гидрохлорид (250 мг 4 раза в сутки с едой), ципрофлоксацин (250 мг 2 раза в сутки), метронидазол (0,5 г 2 раза в сутки с едой), фуразолидон (0,1 г 3-4 раза в сутки), нифуроксазид (200 мг 4 раза в сутки после еды), комбинированный препарат интетрикс (1 капсула 4 раза в сутки), цефалексин (0,25 г 4 раза в день), реже – левомицетин (0,25 г 4 раза в сутки). В ряде случаев можно использовать противодиарейный препарат биологического происхождения энтерол (2-4 капсулы или пакета в сутки).
При синдроме избыточного роста микрофлоры в толстой кишке предпочтение отдается одному из следующих препаратов противомикробных препаратов: фталазол или сульгин (1 г/сут), нифуроксазид (800 мг/сут), интетрикс (4 капсулы в сутки), метронидазол (1 г/сут). При тяжелых формах стафиллококкового дисбактериоза применяют кларитромицин, цефалексин и другие антибиотики. В случае обнаружения в кале или кишечном соке грибов показано назначение нистатина или леворина.
После окончания курсов(а) антибактериальной терапии назначаются пробиотики, т.е. препараты, содержащие нормальные штаммы кишечной флоры и пребиотики, способствующие их росту.
Для восстановления нормального состава микрофлоры тонкой кишки используются пробиотики, содержащие аэробные штаммы (колибактерин 5-10 доз в сутки или лактобактерин 5-10 доз в сутки), толстой кишки – пробиотики, включающие анаэробные штаммы (бифидумбактерин 5-10 доз в сутки и др.), толстой и тонкой кишки – комбинированные препараты (бификол 5-10 доз в сутки, бифиформ 2-4 капсулы в сутки, линекс 6 капсул в сутки). Продолжительность приема составляет 2-4 нед.
Одновременно с приемом пробиотиков назначаются пребиотики (хилак-форте 30-60 капель 3 раза в день в течение 2 нед).
При спастической дискинезии толстой кишки дополнительно назначается препарат со спазмолитическим и анальгетическим эффектом (комбинированные спазмоанальгетики): метеоспазмил по 1 капсуле 3 раза в день в течение 2 нед или дебридат по 200 мг 3 раза в день в течение 2 нед. Также с этой целью используют такие препараты, как но-шпа, папаверин, спазмол, дицител и другие. Но-шпа применяется в дозе 40-80 мг. В настоящее время применяется форма с повышенным содержанием действующего вещества (но-шпа форте – 80 мг в таб.). Благодаря тому, что но-шпа является миотропным спазмалитиком и не обладает антихолинергической активностью, препарат крайне редко вызывает побочные эффекты, что установлено при анализе большого числа наблюдений.
При преобладании запора дополнительно может быть назначен препарат, обладающий слабительным эффектом (лактулоза 30-60 мл/сут или макроголь 20 г/сут или др.).
При гипомоторной дискинезии используется цизаприд внутрь по 20 мг 2 раза в день обычно в сочетании с ламинаридом или мукофальком – 4 чайных ложки гранул в сутки.
При диарее дополнительно назначают: 1) цитопротектор смекту (1 пакет 3 раза в день после еды); 2) буферные антациды (маалокс, гастал, протаб, альмагель, фосфалюгель и другие) по 1 дозе 3-4 раза в сутки через 1 ч после еды; 3) антидиарейный препарат, замедляющий перистальтику кишки – лоперамид от 2 мг до 4 мг на прием (не более 16 мг/сут) до прекращения поноса.
При синдроме мальдигестии назначают дополнительно ферментные препараты (панкреатин, мезим, панцитрат или креон) по 1 дозе в начале еды 3-4 раза в день в течение 2-3 нед.
Ориентировочная схема назначений при СРК, ассоциированным с дисбактериозом:
1-я неделя: нифуроксазид и/или метронидазол + ферментный препарат + препараты, нормализующие моторику кишки;
2-я неделя: бифиформ + хилак-форте + ферментный препарат + препараты, нормализующие моторику кишки;
3-я неделя: бифиформ + хилак-форте.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
Академик РАМН Ивашкин В.Т.: – Следующее сообщение: Алексей Олегович Буеверов расскажет о синдроме раздраженной кишки и синдроме избыточного бактериального роста. И он нащупал точки соприкосновения. Сейчас мы о них узнаем.
Профессор Буеверов А.О.: – Уважаемые коллеги! Елена Александровна в своем сообщении уже коснулась очень живо и активно обсуждаемой сейчас темы – изменения кишечной микрофлоры и ее роли в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Следует сказать, что среди четырех, выделяемых согласно Римским критериям, типам синдромов раздраженного кишечника (СРК), практически все из них, как я покажу далее, могут сопровождаться изменением кишечной микрофлоры. В меньшей степени, конечно, это касается СРК с преобладанием запоров, но, тем не менее, имеются и такие исследования, хотя и с относительно небольшим количеством пациентов, в них вошедших, демонстрирующих изменение микрофлоры.
Почему эту проблему следует отнести к числу важных и актуальных? И почему до сих пор не нащупано каких-то унифицированных методов оценки микрофлоры у пациентов с СРК? По-видимому, важную роль играет то, что тот самый синдром, постинфекционный синдром раздраженной кишки, который выделяется многими авторами, но, тем не менее, он не вошел в Римские критерии, он имеет довольно расплывчатый диагностический критерий. А это в свою очередь, можно связать с тем, что методы изучения кишечной микрофлоры крайне гетерогенны, и постепенно наблюдается эволюция от более простых, и, соответственно, менее надежных методов исследования, к более сложным, более дорогим, более длительным, но, соответственно, более точно определяющим микробный пейзаж кишечника. В качестве диагностических критериев так называемого постинфекционного синдрома раздраженной кишки, большинство авторов отмечают: наличие острой кишечной инфекции, которая предшествует дебюту СРК, обнаружение маркеров острой кишечной инфекции в биологических средах пациента, изменение кишечной микрофлоры – вот это самый сложный, самый скользкий момент в диагностике данного состояния. Возможно также наличие признаков симптома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, и, безусловно, эффект препаратов, которые влияют на кишечную микрофлору. Речь идет об антибактериальных препаратах, пребиотиках и пробиотиках.
Какие микроорганизмы рассматриваются в качестве возможных этиологических факторов постинфекционного варианта СРК? Рассматривается Campylobacter jejuni, безусловно, Shigella, Salmonella, Yersinia – хорошо известные возбудители кишечных инфекций, а также во многих случаях отмечают наличие смешанной микрофлоры.
Следует отметить, что для постинфекционной формы СРК доминирующим симптомом чаще всего является именно диарея. И большинство авторов отмечает, что также у этих пациентов, по сравнению, например, с пациентами с СРК с преобладанием запоров, реже наблюдаются психические расстройства.
Роль кишечной макрофлоры в патогенезе развития синдрома раздраженной кишки подтверждают, во-первых, причинно-следственные отношения между перенесенной острой кишечной инфекцией и дебютом синдрома раздраженной кишки, изменение кишечной микрофлоры у пациентов с СРК, и, наконец, то, о чем уже упоминалось, – уменьшение выраженности симптомов СРК под воздействием препаратов, которые влияют на кишечную микрофлору.
Если изменения микробного пейзажа в тонкой кишке при правильной диагностике обозначается общепринятым термином «синдром избыточного бактериального роста», то изменения микрофлоры в толстой кишке пока не нашли своего отражения. Это связано с тем, что долгое время применялся культуральный метод, который привел к тому, что очень многие пациенты с патологией пищеварительного тракта записывались автоматически, особенно в нашей стране, в группу пациентов с так называемым дисбактериозом, что, естественно, запутывало врачей, и не позволяло проводить диагностический поиск в правильном направлении, и маскировало действительные диагнозы у таких пациентов. Тем не менее, можно определить патогенетическую цепь от изменений кишечной микрофлоры у, безусловно, предрасположенного организма, возможно, генетически предрасположенного, через воспаления. И это все приводит к развитию той симптоматики, которая является обоюдной в отношении и кишечника, и центральной нервной системы, что убедительно показала Елена Александровна в своем сообщении. Но что касается деталей этой патогенетической цепи, они, конечно, безусловно, подлежат дальнейшему изучению.
Что касается диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, то методы его диагностики весьма многочисленны, но, тем не менее, они хорошо отработаны. Прямым методом и золотым стандартом служит бактериологическое исследование тонкокишечного аспирата. Понятно, что этот метод труден для выполнения, там должны быть созданы условия для предотвращения ретроградного попадания, ретроградного заноса толстокишечной микрофлоры через Баугиниеву заслонку. Поэтому, чаще всего в клинической практике используются непрямые методы, к которым относится водородный дыхательный тест с глюкозой, водородный дыхательный тест с лактулозой, которые, в частности, применяются в тех исследованиях, которые используются в нашей клинике, определение короткоцепочных жирных кислот, в тонкокишечном аспирате, определение неконъюгированных желчных кислот тоже в тонкокишечном аспирате, гликохолатный тест с меченым углеродом, и D-ксилозный тест, который применяется в 2-х вариантах: определение D-ксилозы в моче и определение D-ксилозы в выдыхаемом воздухе, опять же с меченым углеродом.
Методы изучения микробного пейзажа в толстой кишке в данной таблице расположены по мере возрастания их с одной стороны сложности, с другой стороны – надежности.
Хорошо известный культуральный метод, он доступен, прост в выполнении, но, тем не менее, все авторы сходятся на том, что он ненадежно оценивает микробный пейзаж.
Существенно более точной методикой является полимеразная цепная реакция, совмещенная с электрофорезом в геле, который предусматривает термальную или химическую сепарацию цепи ДНК с последующим электрофорезом. Этот метод позволяет надежно дифференцировать изменение в популяции микроорганизмов, но, тем не менее, он медленный, так как идентификация видов микроорганизмов требует выполнения полного цикла.
Флюоресцентный метод гибридизации in situ предусматривает гибридизацию с помощью, так называемых, олигонуклеотидных зондов, что позволяет оценить пространственную организацию микрофлоры. Но, опять же, этот метод выполняется в течение длительного времени, и определяет только зондируемые бактерии, то есть, только тех, к которым направлен этот полинуклеотидный зонд.
Количественная ПЦР позволяет определять малые количества бактерий, причем с оценкой их видовой, родовой принадлежности, при использовании специфических праймеров, но метод трудоемкий и дорогой.
Ну и, наконец, наверное, наиболее точный метод – это секвенирование 16s-единиц рибосомальной ДНК бактериальных тел, который дает возможность дать развернутую характеристику индивидуальных видов микроорганизмов. Но этот метод очень трудоемкий и дорогой, и применяется только в отдельных центрах с научной целью.
Если посмотреть на эту таблицу, сводную, которая представляет различные исследования, посвященные оценке изменений микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки, можно увидеть, что эти изменения оказываются весьма разнонаправленными. Ну, в частности, в исследовании Matto, которое было выполнено в 2005 году, отмечено повышение уровня клостридиума у пациентов с разными вариантами СРК, в то время, как в исследовании Kassinen было отмечено наоборот снижение уровня клостридиума. Такие же разнонаправленные изменения можно отметить и в отношении, например, лактобактерий. И, кроме того, следует отметить, что, в общем-то, небольшое количество пациентов было включено в каждое из этих исследований. Как вы видите, применялись различные методы оценки: и культуральный, и количественная ПЦР, и гибридизация с помощью олигонуклеотидных зондов. Ну, и, наконец, разные типы СРК включались в это исследование. Может быть, с этим и связаны такие разнонаправленные типы изменения кишечной микрофлоры.
Тем не менее, в одном из последних обзоров, посвященных данной проблеме, были четко обозначены общие тенденции изменения общей кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки. У больных СРК, независимо от варианта, микрофлора кала – это подчеркивают, практически, все исследователи, – значимо отличается от таковой у здоровых лиц. И основные тенденции заключаются в уменьшении количества лактобактерий при СРК с преобладанием диареи, увеличении количества вейлонелл при СРК с преобладанием запоров, и уменьшение количества бифидобактерий при любом типе СРК. Опять же, следует учитывать различия дизайна исследования, и методики оценки микрофлоры, а также особенности питания пациента.
Что касается воздействия на кишечную микрофлору, то все чаще взгляды и исследователей, и практикующих врачей, обращаются к довольно давно и хорошо изученному кишечному антибиотику рифаксимину, который интересен тем, что при высокой эффективности, отличается хорошей переносимостью и низким риском развития резистентности, даже при длительном его приеме, что ярко продемонстрировано у пациентов с печеночной энцефалопатией. Показания к назначению рифаксимина, выпускаемого под названием «Альфа Нормикс», относятся: острая кишечная инфекция, «диарея путешественников», синдром избыточного бактериального роста, в независимости от причины, которая его вызвала, неосложненный дивертикулит, профилактика инфекций после операций на толстой кишке и печеночной энцефалопатии.
Данная таблица демонстрирует ряд исследований, посвященных применению рифаксимина у пациентов с различными формами СРК. Как вы видите, в большинство исследований было включено небольшое количество пациентов. Единственное исключение – это исследование Pimentel идет, в 2011 году опубликованное, на котором я остановлюсь более подробно. Также, разными методами, преимущественно дыхательными тестами оценивалось по косвенным признакам изменение кишечной микрофлоры. Как вы видите, в последнем столбце во всех исследованиях рифаксимин продемонстрировал большую эффективность, по сравнению с плацебо, либо с препаратом сравнения, к которым относился, в частности, активированный уголь. И во всех случаях рифаксимин характеризовался хорошей переносимостью, сопоставимой с таковой у плацебо.
Исследование Pimentel, оно интересно, во-первых, тем, что в него было включено очень солидное количество пациентов, там общее количество дало 1260 человек. И результаты его были опубликованы в одном из наиболее авторитетных медицинских журналов New England Journal of Medicine.
Здесь представлен дизайн исследования. Если коротко говорить, то оно представляло собой 2 исследования, 2 рукава. Общее количество пациентов составило 1260, минимальное количество пациентов выпало из исследования по тем или иным причинам. И в каждой группе больные были разделены на получавших рифаксимин в стандартной дозировке 1200 мг в день, и которых получали плацебо.
Были оценены так называемые первичные результаты и вторичные результаты применения рифаксимина. И, следует сказать, что включались больные с разными типами синдрома раздраженной кишки. В любом случае, это было СРК без преобладания запоров. В качестве первичного результата исследователи оценили то, что у значительно большего количества пациентов достигнуто уменьшение симптомов СРК и метеоризма. Эти симптомы оценивались отдельно в течение первых четырех недель наблюдения, после двухнедельного применения рифаксимина, по сравнению с плацебо. Вторичный результат свидетельствовал о том, что после окончания курса рифаксимина в течение последующих 3-х месяцев наблюдения при ежедневной оценке значительно реже наблюдались такие симптомы, как абдоминальная боль, вздутие и дискомфортное для пациента изменение консистенции стула, по сравнению с плацебо. Кроме того, отмечается, что значительных различий в переносимости рифаксимина и плацебо у пациентов не наблюдалось, что соответствует результатам других исследований.
Вот так графически здесь представлены первичные результаты исследования с рифаксимином. Вы видите, левая группа столбиков – это пациенты, эти 2 «рукава» исследования, и светло-розовый столбик демонстрирует кумулятивные результаты, правая группа столбиков – это плацебо. Соответственно, левая часть слайда – это динамика симптомов СРК через 2 недели, правая часть слайда – это динамика метеоризма. Как вы видите, во всех случаях различия между применением рифаксимина и применением плацебо были статистически достоверными.
Вторичные результаты исследования демонстрируют 2 кривые – это последующие 10 недель наблюдения за пациентами, которые уже не получали никакой терапии. И, как вы видите, на протяжении всего общего трехмесячного периода наблюдения, также сохранялось достоверное различие между группами больных, которые получали рифаксимин и которые получали плацебо.
Еще одно исследование Lauritano, опубликованное ранее, в 2005 году, демонстрирует эффективность рифаксимина у пациентов с подтвержденным синдромом избыточного бактериального роста. В качестве метода оценки эрадикации патогенной флоры применялся дыхательный тест с глюкозой. И, как вы видите, если назначалась дозировка 600 мг и 800 мг рифаксимина, то различия между ними были статистически недостоверными, а вот назначение рифаксимина в стандартной дозировке 1200 мг приводило к значительной, 60% эрадикации патогенной флоры.
Ну и, наконец, еще одно исследование, постмаркетинговое, одна из целей которого была оценка возможности применения более высоких, двойных, дозировок рифаксимина у пациентов с разными вариантами СРК: СРК с диареей и СРК с констипацией. Видите, что достоверных различий между дозировками 1200 мг и 2400 мг «Альфа Нормикса» авторы не отметили. Но, тем не менее, в обсуждении они подчеркивают, что рифаксимин может быть более эффективен у пациентов в двойной дозировке, у отдельных, у которых стандартная дозировка не приводит к выраженному улучшению клинической симптоматики.
Ну и, наконец, то, что уже упоминала Елена Александровна, хочу сказать, что у нас тоже накапливается опыт под руководством Владимира Трофимовича. Сейчас инициировано исследование, посвященное патогенетическому клиническому значению кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Там принимает участие профессор А.А. Шептулин, Е.А. Полуэктова, доктор Кучумова. Исследование уже начато, первые результаты пока находятся в стадии обработки. В качестве методов изучения кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки, применяется дыхательный тест с лактулозой, секвенирование ДНК микроорганизмов в образцах кала, секвенирование ДНК микроорганизмов в биоптатах тонкой кишки, полученных при ЭГДС с биопсией постбульбарного отдела. Ожидаются результаты, которые, есть надежда, что внесут существенный вклад в изучение этого сложного вопроса – изменение кишечной микрофлоры у пациентов с синдромом раздраженной кишки и возможности терапевтического воздействия на них. Спасибо!
Источник