Стромальными опухолями желудочно кишечного тракта

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) – группа новообразований неэпителиального происхождения, располагающихся в подслизистом слое полых органов желудочно-кишечного тракта. В 60-70% случаев поражают желудок, в 20-30% – тонкий кишечник, в 5% – прямую кишку, менее чем в 5% – пищевод. В отдельных случаях выявляются в области сальника, брыжейки и забрюшинного пространства, хотя механизм развития таких неоплазий за пределами полых органов пока не изучен. Гастроинтестинальные стромальные опухоли составляют менее 1% от общего количества онкологических поражений ЖКТ. Обычно развиваются после 40 лет, пик заболеваемости приходится на 55-60 лет.

На момент обнаружения некоторые новообразования данной группы могут выглядеть доброкачественными, однако специалисты всегда рассматривают подобные опухоли как потенциально злокачественные. Нередко наблюдается агрессивное течение, на момент постановки диагноза у 15-50% пациентов выявляется метастатическое поражение печени или брюшины. Реже гастроинтестинальные стромальные опухоли метастазируют в кости, плевру и легкие. Основной причиной развития считают наследственную предрасположенность. Некоторые исследователи указывают на связь между видом мутации и уровнем расположения неоплазии. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, гастроэнтерологии и абдоминальной хирургии.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

До 80-х годов прошлого века специалисты считали, что новообразования данной группы происходят из гладкомышечной ткани и рассматривали подобные опухоли как леомиосаркомы, лейомиомы и лейомиобластомы. После внедрения в клиническую практику иммунногистохимических методик и электронной микроскопии было установлено, что клетки гастроинтестинальных стромальных опухолей происходят из интерстициальных клеток Кахаля, представляющих собой связующее звено между интрамуральными узлами периферической нервной системы и клетками гладких мышц полых органов ЖКТ. Одной из основных функций таких клеток является координация перистальтики стенки пищевода, желудка и кишечника.

Макроскопически гастроинтестинальные стромальные опухоли представляют собой рыхлые мягкие узлы розоватого, серого или светло-коричневого цвета с участками ослизнения. Диаметр узлов может колебаться от 1 до 35 см. В процессе роста такие новообразования могут сливаться, образуя конгломераты или кистозные структуры. В центре крупных неоплазий обычно обнаруживаются участки некроза, в ткани новообразований видны кистозные полости с кровоизлияниями.

При микроскопическом исследовании образца гастроинтестинальной стромальной опухоли обнаруживаются веретенообразные и эпителиолидные клетки, располагающиеся на расстоянии друг от друга либо группирующиеся в скопления, разделенные тонкими прослойками соединительной ткани. Отмечается полиморфизм клеток. Веретенообразные клетки образуют пучки и завитки. Эпителиолидные клетки имеют более четкие границы, форма таких клеток округлая или полигональная. Цитоплазма веретенообразных и эпителиоидных клеток светлая, ядра клеток округлые или овальные.

С учетом особенностей гистологического строения выделяют следующие типы гастроинтестинальных стромальных опухолей:

• Веретеноклеточные. Составляют около 70% от общего количества стромальных новообразований. Преобладают веретенообразные клетки с округлыми или вытянутыми мономорфными ядрами.
• Эпителиоидные. Встречаются в 20% случаев стромальных неоплазий. Преобладают полигональные или округлые клетки с овальными или округлыми светлыми ядрами.
• Илеоформные. Составляют 10% от всех гастроинтестинальных стромальных опухолей. Отмечается выраженный клеточный полиморфизм.

Кроме того, выделяют редко встречающиеся онкоцитарные, мезотелиомоподобные и перстневидноклеточные ГИСО.

Патогномоничные симптомы отсутствуют, клиническая картина определяется расположением новообразования. Возможны затруднения глотания, чувство преждевременного насыщения, вздутие или боли в животе. У 20% больных гастроинтестинальная стромальная опухоль на начальных стадиях протекает бессимптомно. Из-за неспецифичности и неяркой выраженности проявлений пациенты обращаются к врачу в среднем через 4-6 месяцев после появления первых признаков болезни. Нередко такие неоплазии становятся случайной находкой при проведении КТ, эзофагогастродуоденоскопии и других исследований. Иногда гастроинтестинальные стромальные опухоли обнаруживают во время хирургического вмешательства по поводу другого заболевания.

При прогрессировании онкологического процесса более чем у половины больных наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения, сопровождающиеся меленой или кровавой рвотой. У многих пациентов развивается постгеморрагическая анемия. Высокая вероятность кровотечений при ГИСО объясняется частым изъязвлением новообразования. У 10-30% больных гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечаются признаки кишечной непроходимости. На поздних стадиях выявляются снижение массы тела, потеря аппетита, слабость и увеличение живота, обусловленное асцитом и/или растущим новообразованием. При пальпации живота определяется опухолевидное образование. При метастазировании в печень возможно увеличение органа и желтуха той или иной степени выраженности.

Основным методом лечения ГИСО является хирургическое вмешательство. Объем операции определяется в зависимости от локализации и распространенности неоплазии. Стандартом является радикальная резекция патологических очагов вместе с 1-2 см окружающих здоровых тканей. Удаленную гастроинтестинальную стромальную опухоль отправляют на срочное микроскопическое исследование, при выявлении злокачественных клеток по линии разреза осуществляют иссечение пораженного участка.

Из-за редкого лимфогенного метастазирования лимфаденэктомию не производят (за исключением гастроинтестинальных стромальных опухолей прямой кишки, которые в 25-30% случаев метастазируют в лимфоузлы). При единичных метастазах в печени выполняют радиочастотную термоабляцию или оперативное удаление вторичной опухоли. При неоперабельных новообразованиях назначают предоперационную химиотерапию, затем проводят повторное обследование. При появлении признаков резектабельности новообразование иссекают, в остальных случаях продолжают лечение химиопрепаратами.

Прогноз зависит от расположения, распространенности и размера гастроинтестинальной стромальной опухоли. Средняя пятилетняя выживаемость составляет 48%. До 5 лет с момента радикального хирургического вмешательства удается дожить 50% больных, при опухолях диаметром более 10 см этот показатель снижается до 20%. Отмечается высокая вероятность рецидивирования, в течение 2 лет после радикальной резекции рецидивы выявляются у 80% пациентов. Средняя продолжительность жизни при неоперабельных гастроинтестинальных стромальных опухолях по различным данным колеблется от 10 до 21 месяца.

Болезнь среднего и пожилого возраста

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors), впервые описанные в 1983 г. M.T. Mazur и H.B. Clark, относятся к наиболее часто диагностируемым мезенхимальным опухолям ЖКТ. Раньше GIST классифицировались как один из многочисленных типов сарком мягких тканей, включавших опухоли из гладкомышечной ткани (лейомиомы, лейомиобластомы и лейомиосаркомы), а также опухоли из нервного гребня (шванномы). На сегодняшний день GIST — это самостоятельная нозологическая единица, имеющая индивидуальные гистологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические признаки.

GIST чаще всего встречаются в среднем или пожилом возрасте и редко развиваются у лиц моложе 40 лет. Согласно анализу данных американского регистра SEER (Surveillance Epidemiology and End Results), средний возраст на момент постановки диагноза составлял 63 года. А по данным двух европейских популяционных исследований — от 66 до 69 лет. Заболеваемость мужчин и женщин GIST схожа, хотя данные некоторых исследований позволяют предположить несколько более высокую предрасположенность у мужчин. Указанные опухоли, как правило, развиваются в желудке (40—60% случаев) и тонкой кишке (30—35% случаев), реже встречаясь в ободочной или прямой кишке (5—16% случаев) и пищеводе (не более 1% случаев).

Кошачьей саркомой болеет и человек

GIST характеризуются специфичными гистологическими особенностями, в частности, наличием в морфологической картине веретеновидных, эпителиоидных, а в некоторых случаях — плейоморфных мезенхимальных клеток. Для них характерен и ряд фенотипических характеристик, присущих кишечным «водителям ритма», известным также как интерстициальные клетки Кахаля.

Согласно результатам иммуногистохимического анализа практически во всех GIST экспрессируется белковый гомолог вирусного онкогена v-kit кошачьей саркомы Hardy/Zuckerman (кластер дифференцировки 117 [CD117]), трансмембранный тирозинкиназ­ный рецептор фактора роста стволовых клеток.

К прочим идентифицированным при помощи иммуногистохимических методов маркерам относятся: молекула, условно названная как discovered on GIST 1 (DOG1) (которая присутствует в 87% GIST), протеинкиназу тэта (приблизительно в 80% случаев), CD34 (60—70%), а также актин гладкомышечных клеток (30—40%). В некоторых же GIST отмечаются также положительные результаты иммунологических анализов на белок S-100 (5%), десмин (1—2%) и кератин (1—2%) (1, 5—8).

Характерный иммуногистохимический профиль GIST можно использовать для дифференциального диагноза между ними и гладкомышечными опухолями (т.е. истинными лейомиомами и лейомиосаркомами), а также шванномами.

Ключевое молекулярное событие

Охарактеризовать ключевое молекулярное событие, лежащее в основе этиологии неопластической трансформации, приводящей к развитию подобных опухолей, стало возможным вследствие идентификации в 1998 году мутаций протоонкогена KIT, сопровождающихся активацией его функций. Ген KIT кодирует блок KIT, выступающий в качестве трансмембранного рецептора фактора роста стволовых клеток. Кроме того, аналогичные, однако взаимоисключающие, мутации были затем также идентифицированы в небольшом количестве GIST и со стороны гена, кодирующего ?-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR?).

Мутации KIT и PDGFR? характеризуются вполне определенными клинико-патоморфологическими фенотипами. Например, GIST с мутациями экзона 9 гена KIT, имеющимися приблизительно у 10—15% пациентов с подобными опухолями, часто расположены в тонкой кишке, в то время как мутации PDGFR? (имеющиеся приблизительно в 5% случаев GIST) более распространены в эпителиоидных стромальных опухолях, развивающихся в желудке.

Вместе с тем мутации генов KIT и PDGFR? присутствуют не во всех GIST: подобных мутаций нет в 10—15% случаев новообразований. Следует отметить, что мутации генов KIT или PDGFR? приводят к конститутивной активации тирозинкиназы рецепторов KIT и PDGFR? соответ-cтвенно.

Точный диагноз GIST следует основывать на морфологии опухоли и иммуногистохимических данных. Согласно руководствам NCCN и ESMO при очагах размером от 2  см и выше показано иссечение и биопсия. Что же касается мелких очагов (до 2 см), в руководствах ESMO признаются сложности, связанные с проведением биопсии, и рекомендуется эндо-cкопическое УЗИ и далее — наблюдение. А вот иссечение считается целесообразным лишь для очагов в пищеводе, желудке и в двенадцатиперстной кишке в случае увеличения их размера. При очагах в прямой кишке иссечение считается показанным вне зависимости от их размера.

Локализация очага крайне важна

Согласно совместному заявлению, принятому в 2001 году объединенной рабочей группой национальных институтов здоровья, созданной для изучения GIST, риск агрессивных клинических характеристик следует стратифицировать на основании размера опухоли и количества митозов. Вместе с тем в руководствах ESMO и NCCN признается также тот факт, что согласно более современной классификации еще большей прогностической значимостью обладает и локализация опухолевого очага.

Это положение основано на наблюдении лучшего прогноза при GIST, расположенных в желудке, по сравнению с небольшими стромальными опухолями кишечника, в том числе прямой кишки, того же размера и с тем же количеством митозов. Кроме того, руководствами ESMO признается важность разрыва опухоли (как спонтанного, так и при выполнении хирургической резекции) в качестве неблагоприятного прогностического фактора, учитывая сопровождающую его контаминацию брюшины.

Стандартом в случаях локализованных форм GIST является хирургическое лечение, которое, к сожалению, дает неудовлетворительные результаты: почти у 50% больных развивается рецидив в течение 5 лет после операции. В то же время химиотерапия и лучевая терапия малоэффективны в борьбе с этими патологиями. Действенность этих методов составляет около 15%.

Новая эра в лечении GIST

С открытием иматиниба мезилата (таргетный препарат, ингибитор тирозинкиназ рецепторов c-kit, PDGFRa, PDGFRb, BCR—ABL) началась новая эра в лечении больных. Результаты нескольких исследований позволяют говорить о целесообразности применения иматиниба (Гливека) у пациентов, относящихся к категории повышенного риска, после хирургической резекции. В частности, американское исследование III фазы Z9001, проведенное ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group,), представляло собой крупное, рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором изучались пациенты с GIST размером не менее 3 см, с экспрессией KIT.

Результаты этого исследования были основаны на данных по 682 получавшим лечение пациентам, по которым было показано, что адъювантная терапия Гливеком в дозе 400 мг в сутки позволяла существенно повысить безрецидивную выживаемость в течение 1 года по сравнению с плацебо. Согласно ESMO нет общепринятой точки зрения о целесообразности применения Гливека в качестве адъювантной терапии по поводу локализованных GIST, хотя у пациентов с высоким риском рецидивирования этот препарат можно использовать в качестве адъювантной терапии в течение 1 года.

В США на основании данных, полученных в проведенном ACOSOG исследовании III фазы Z9001, Гливек (в дозе 400 мг в сутки) применяется для адъювантной терапии у взрослых пациентов после полного хирургического удаления GIST с положительным статусом по KIT.

В прошлом возможности лечения пациентов с рецидивированием заболевания или метастатическим процессом были ограничены. Однако в настоящее время, согласно данным, полученным в клинических исследованиях по изучению Гливека в данной популяции, ожидаемая медиана продолжительности жизни после постановки диагноза составляет от 4 до 5 лет.

Стойкие объективные ответы

Первоначальные результаты исследования II фазы B2222 продемонстрировали достижение стойких объективных ответов у пациентов с распространенными GIST при использовании Гливека в дозах от 400 до 600 мг в сутки, при этом полученные для 2 различных доз результаты были схожими (частота частичных ответов — 53,7%; частота стабилизации заболевания — 27,9%). Согласно данным последующего долговременного наблюдения за участниками этого исследования, применение Гливека позволило увеличить продолжительность жизни пациентов таким образом, что медиана составляла 57 месяцев, при этом отмечались схожие благоприятные эффекты у пациентов, как достигших объективных ответов, так и достигших стабилизации заболевания.

Исследования S0033 и EORTC 62005 представляли собой 2 многоцентровых рандомизированных исследования III фазы, в которых проводилось сравнение приема Гливека в стандартной дозе (400 мг в сутки) с приемом Гливека в высокой дозе (800 мг в сутки) у пациентов с распространенными GIST, при этом в случае прогрессирования на стандартной дозе допускался переход в группу высокой дозы. Согласно первоначальному отчету по исследованию EORTC 62005 можно было сделать вывод о том, что применение Гливека в высоких дозах увеличивало продолжительность жизни без прогрессирования по сравнению со стандартной дозой.

Однако при долговременном наблюдении (медиана которого составила 40 месяцев) продолжительность жизни без прогрессирования на 2 уровнях доз оказалась схожей. Более того, в исследовании S0033 не было обнаружено никакой значимой разницы в исходах между 2 уровнями доз Гливека. Общая продолжительность жизни для 2 доз была идентичной. Вместе с тем в субпопуляции пациентов, у которых имелись мутации экзона 9 гена KIT, применение Гливека в высоких дозах обладало значимым благоприятным эффектом на продолжительность жизни без прогрессирования по сравнению со стандартной дозой.

Эти пациенты раньше считались неоперабельными

ESMO предлагает применение Гливека в дозе 400 мг в сутки, за исключением пациентов с мутациями экзона 9 гена KIT. Рекомендуемая начальная доза у них составляет 800 мг в сутки. При развитии прогрессирования опухоли на дозе в 400 мг/сут дозу Гливека следует увеличить до 800 мг/сут. Это может оказаться особенно оправданным при наличии мутаций в экзоне 9.

Канадскими руководствами предлагается рассмотреть вопрос об использовании начальной дозы в 800 мг/сут при наличии мутации экзона 9 гена KIT или мутации PDGFR? D842V (замена валином (V) аспарагиновой кислоты (D) в аминокислотном остатке 842 продуктов гена PDGFR?) при рецидивирующем или метастатическом заболевании. Кроме того, ими рекомендуется также рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 800 мг/сут у пациентов, ранее достигших ответа, в случае развития прогрессирования или вторичной резистентности.

У некоторых пациентов с GIST, ранее считавшихся нерезектабельными, применение Гливека может сделать возможным проведение хирургического лечения. Неоадъювантная терапия Гливеком рекомендована руководствами ESMO тем пациентам, у которых не представляется возможным выполнение оперативного вмешательства, а также у пациентов, которым показаны менее травматичные циторедуктивные оперативные вмешательства.

Руководствами NCCN рекомендуется неоадъювантная терапия Гливеком при по­гранично-резектабельных опухолях, а применительно к резектабельным GIST — в случае высокого риска, обусловленного сопутствующими заболеваниями. Что касается канадских руководств, то согласно их рекомендациям решать вопрос о неоадъювантной терапии Гливеком следует в случаях, когда выполнение оперативного вмешательства характеризуется высоким риском осложнений или утраты функции органа и можно решать вопрос о выполнении последующего оперативного вмешательства в промежуток от 4 до 12 месяцев после максимального уменьшения размеров опухоли.

Могут возникнуть вторичные мутации

Однако в период лечения иматинибом могут возникать вторичные мутации, приводящие к развитию резистентности к нему (вторичная резистентность), а у 12—14% больных GIST имеется первичная резистентность к иматинибу. У 7% больных отмечается непереносимость препарата. В таких случаях, согласно руковод-cтвам ESMO и NCCN, обоснован переход на сунитиниб малат (мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ рецепторов PDGFRa и b, VEGF 1 (flt) и 2 (flt), c-kit, FLT3, обладающий противоопухолевой и антиангиогенной активностью), который был одобрен в качестве терапии второй линии по поводу GIST в случае прогрессирования заболевания и непереносимости иматиниба.

Сунитиниб обладает активностью против KIT и PDGFR?, а также других путей, имеющих значение в патогенезе таких опухолей, в частности, в отношении рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста. В рандомизированном исследовании III фазы применение сунитиниба в дозе 50 мг в сутки в режиме, состоящем из циклов по 4 недели лечения с 2 неделями без лечения, позволило существенно увеличить время до прогрессирования, по сравнению с плацебо, у пациентов с распространенными GIST, характеризовавшимися резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Отмечается активность сунитиниба при непрерывном приеме в дозе 37,5 мг, с благоприятными результатами сравнения подобного с режимом терапии в течение 4 недель с последующими 2 неделями перерыва. Кроме того, сунитиниб, по-видимому, обладает активностью в отношении вторичных мутаций, затрагивающих центр связывания аденозинтрифосфата (АТФ), но не в отношении вторичных мутаций, затрагивающих петлю активации KIT, при этом обе подобные разновидности мутаций резистентны к иматинибу.

Изучаются и другие препараты

В лечении GIST изучается и ряд других препаратов, включая нилотиниб, маситиниб, дазатиниб и сорафениб. Нилотиниб представляет собой тирозинкиназный ингибитор второго поколения, для которого характерно достижение более высоких внутриклеточных концентраций при данных новообразованиях по сравнению с иматинибом, что позволяет предположить потенциальную активность этого соединения в отношении некоторых клеточных линий, резистентных к иматинибу.

Недавно было завершено регистрационное исследование III фазы применения нилотиниба в качестве терапии третьей линии у пациентов с GIST после утраты эффективности как иматиниба, так и сунитиниба. В этом исследовании 248 больных были рандомизированы либо в группу нилотиниба (в дозе по 400 мг 2 раза в сутки), либо в группу оптимальной поддерживающей терапии, которая могла включать, а могла и не включать, тирозинкиназный ингибитор.

При прогрессировании пациентам разрешалось перейти в группу нилотиниба. Начато рандомизированное исследование III фазы по сравнению нилотиниба в дозе 800 мг в сутки и иматиниба в дозе 800 мг в сутки в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенными и/или метастатическими опухолями.

Маситиниб, ингибитор тирозинкиназы c-KIT немутантного типа и его активированных форм — PDGFR?, PDGFR?, Lyn-киназы/киназы очаговой адгезии, а также рецептора 3 фактора роста фибро-бластов — изучен в исследовании I фазы у пациентов с GIST в повышающихся дозах. Максимальной переносимой дозы в этом исследовании достигнуто не было. Однако доза в 12 мг/кг была сочтена максимальной, которую можно рекомендовать для долговременной терапии, а также была продемонстрирована клиническая активность маситиниба. В настоящее время проводится исследование II фазы монотерапии маситинибом у пациентов, ранее не получавших иматиниб, у которых имеются неоперабельные, местно-распространенные или метастатические GIST.

Предварительные результаты говорят о частоте достижения контроля заболевания в 97%, медиане продолжительности жизни без прогрессирования в 44 месяца, 2-летней выживаемости без прогрессирования в 60% и 3-летней общей выживаемости в 90%, наряду с относительно хорошей переносимостью побочных эффектов.

Итак, GIST являются относительно редкими новообразованиями, лечение которых подразумевает использование мультидисциплинарного подхода. За последние несколько лет были опубликованы 3 крупных руководства по ведению пациентов с данными опухолями, основные моменты которых и отражены в данном обзоре. Несмотря на некоторые расхождения между ними, рекомендации, содержащиеся в этих руководствах, схожи.