Желудочно кишечные терапевтические системы
Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core
Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.
Где действующее вещество, Лебовски?
Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.
Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.
Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].
Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением
Аббревиатура (англ.) | Вид лекарственной формы | |
Английское название | Русское название | |
ER, XR | Extended release | Длительное высвобождение |
SR | Sustained (slow) release | Пролонгированное (замедленное) высвобождение |
CR | Controlled release | Контролируемое высвобождение |
CD | Controlled delivery | Контролируемая доставка |
СС | Coat-core system | Система «оболочка-ядро» |
LA | Long-acting | Длительное действие |
PF | Prolonged action | Пролонгированное действие |
SL | Short-long form | Двухфазное высвобождение |
XL | Extra-long | Экстрадлительное высвобождение |
ZOK | Zero-order kinetics | Кинетика нулевого порядка |
OROS | Oral osmotic system | Пероральная осмотическая система |
L-OROS | Liquid oral osmotic system | Жидкостная пероральная осмотическая система |
GITS | Gastrointestinal therapeutic system | Желудочно-кишечная терапевтическая система |
Технологии модифицированной доставки
Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].
Таблица 2: Методология модификации высвобождения
Физические методы | Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее |
Химические методы | Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем |
Технологические методы | Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование |
Применение таргетных инновационных препаратов | Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта |
При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:
- Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
- Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.
В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:
- гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
- ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
- восковые матрицы;
- полимерные матрицы и т. д.
В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.
Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.
Кишечнорастворимые оболочки
Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:
- защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
- защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
- целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
- повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.
Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.
Осмотические системы
Первые осмотические системы появились на фармацевтическом рынке в начале 80‑х годов прошлого века — они использовались для создания препаратов индометацина. Этот опыт нельзя назвать успешным. Из-за зарегистрированных случаев выраженного раздражения слизистой ЖКТ и перфорации пищеварительного тракта препарат был отозван из обращения. Тем не менее, осмотические насосы получили широкое распространение и стали одним из самых востребованных инновационных способов контроля высвобождения лекарственного вещества.
Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.
В некоторых современных осмотических системах используются несколько слоев-оболочек: наружный, имеющий поры, и внутренний, «толкающий». Он состоит из материала, расширяющегося в присутствии воды и за счет этого выталкивающего слой лекарственного вещества из отверстия с контролируемой скоростью.
Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.
Системы множественных микрогранул, или пеллет
Лекарственные формы этого типа имеют множество микрогранул, размещенных в матриксе и заключенных в таблетку или макрокапсулу (спансулу). Пеллеты (от англ. рellet — «шарик», «гранула», «дробинка») представляют собой частицы лекарственного вещества малого размера — микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и так далее. Они могут быть как готовой лекарственной формой, так и промежуточным этапом в производстве готовой формы.
Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:
- гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
- размер 600–1000 мкм;
- строго выверенная дозировка лекарственного вещества.
Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].
Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.
Типы модифицированного высвобождения
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:
- По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
- По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
- По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.
Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:
- процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
- высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
- высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.
При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.
Из лекарственных форм с пульсирующим или прерывистым высвобождением лекарственное вещество высвобождается в определенное время или через определенный период времени в необходимом месте и требуемой дозировке. Как правило, такие формы имеют резервуарный тип устройства, а механизм высвобождения обеспечивают оболочки, осмотические системы и другие технологические приемы. Период высвобождения регулируется толщиной, пористостью оболочки или свойствами полимерной «пробки».
В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.
Модифицированные формы: день сегодняшний
Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.
Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением
Лекарственная форма | Препараты (МНН) |
Форма с замедленным высвобождением |
|
Форма с двухфазным высвобождением (short-long) |
|
Форма с контролируемым высвобождением (coat-core) |
|
Форма с контролируемым высвобождением (система с множественными пеллетами) |
|
Формы с контролируемым отсроченным высвобождением |
|
Пероральные осмотические системы |
|
Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.
Источники
- Сысуев Б. Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, 2014. № 4. С. 52.
- Robinson J. R., Gauger L. J. Formulation of controlled-release products //Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1986; 78 (4): 676–681.
- Леонова М. В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 2 // Лечебное дело, 2009. № 3. С. 18–26.
- Malaterre V. et al. Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009; 73 (3): 311–323.
- Ахметалимова А. М. и др. Пеллеты как лекарственная форма для антиоксидантного средства оксима пиностробина // Мир науки и молодежь: традиции и инновации, 2014. С. 39–41.
- Prajapati S. T., Patel A. N., Patel C. N. Formulation and evaluation of controlled-release tablet of zolpidem tartrate by melt granulation technique //International Scholarly Research Notices. 2011.
Источник
Заболевания, связанные с ЖКТ, встречаются у многих людей и считаются наиболее распространёнными среди всех других болезней органов. Статистика утверждает, что 90% граждан нуждаются в постоянных консультациях специалиста, так как испытывают регулярные проблемы с желудком.
Среди основных симптомов, указывающих на патологию пищеварительной системы, чаще всего наблюдаются болевые ощущения в области живота разной интенсивности, тошнота, запор, изжога, рвота, плохой аппетит, резкое снижение веса.
К главным причинам развития заболеваний желудка относится неправильное питание, вредные привычки, избыточный вес, инфекционные болезни, сахарный диабет.
Содержание:
Профилактика ЖКТ
Как бороться с запорами
Слабительные средства
Профилактика ЖКТ
Мало кому понравится все время мучиться от неприятных симптомов, проходить болезненные обследования, принимать кучу медикаментов и отказываться от любимых вкусностей. Не стоит рисковать своим здоровьем, лучше заблаговременно внести коррективы в некоторые жизненные аспекты, чем впоследствии страдать от хронических заболеваний. Соблюдение простых профилактических мер позволят избежать множества проблем со здоровьем вне зависимости от возраста.
Комплекс профилактических мероприятий:
правильное питание. Перед приемом пищи обязательно мыть руки во избежание проникновения инфекций. Полезным будет частое питание, состоящее из нескольких небольших порций. Прием еды пропускать нежелательно, особенно когда речь идет о завтраках;
рацион питания. Не лишним будет снизить употребление копченой, жирной и жареной пищи. Блюда не должны содержать много соли. Нужно побольше есть фруктов и овощей, каш, свежих салатов. При приготовлении еды стоит ограничить количество уксуса, острых специй;
избегать перекусов на ходу. Недостаток жидкости в организме часто становится причиной запоров, провоцирует появление густой желчи. В сутки человек должен употреблять не меньше 1,5 л жидкости;
не переедать. Питаться нужно в меру, стандартная норма порции составляет 350 мл. Тем не менее, голодовать тоже вредно, поэтому кушать следует упорядоченно. Регулярный прием пищи в определенное время поможет синхронизировать двигательную активность органов, нормализовать работу выделения пищеварительных соков;
отказаться от вредных привычек. Никотин в любых количествах негативно влияет на пищеварительную систему, поэтому от него нужно отказаться полностью. Прием алкогольных напитков стоит свести к минимуму. Некачественная продукция включает в свой состав различные химические элементы, красители, ароматизаторы, что в результате оказывает пагубное влияние на ЖКТ;
больше принимать кисломолочных продуктов. Творог, кефир, простокваша, сметана способствуют улучшению антитоксической способности печени, кишечной моторики, подавляют гнилостные процессы в кишке;
снизить употребление кофе и газированных напитков. Допустимая норма кофе в день – 350 мл в готовом виде. Если не получается полностью исключить из рациона газированные напитки, желательно в день выпивать не больше 250 мл.
Также стоит больше двигаться, проводить много времени на свежем воздухе, с осторожностью принимать лекарства, своевременно посещать врачей, избегать стрессовых ситуаций.
Как бороться с запорами
Одним из наиболее распространенных нарушений работы кишечника является запор. Он может наблюдаться у людей разного возраста и доставлять дискомфорт. Следствием обычно выступает недостаточное употребление жидкости, медицинские препараты, стрессовые ситуации, отсутствие физической активности.
Для устранения неприятных симптомов придется пересмотреть все факторы и найти методы их устранения.
Достаточно ли жидкости в повседневном рационе
Изначально стоит обратить внимание на диету. Чтобы устранить постоянные запоры, в день следует выпивать не меньше 7 стаканов жидкости, которая может быть любой, предпочтение лучше отдать обычной воде.
Медицинские препараты
Бесконтрольный прием лекарств может повлечь за собой серьезные проблемы. Существует большое число препаратов, способствующих возникновению запора. К наиболее распространенным принадлежат антациды, включающие в свой состав кальций и алюминий, антигистаминные вещества, наркотические средства, антидепрессанты, мочегонные препараты.
К проверенным средствам относят Дюспаталин.
Стрессовые ситуации
Большинство недугов пищеварения напрямую зависят от психического комфорта. Регулярные стрессы, психологический дискомфорт, семейные конфликты, проблемы на работе негативно влияют на работу ЖКТ. Не стоит впадать в депрессию и все время беспокоиться по поводу и без. Душевный смех оказывает положительное действие при запоре. С помощью него происходит массаж кишечника, что благоприятно сказывается на пищеварении, к тому же смех помогает избавиться от плохого настроения.
Физическая активность
Физические нагрузки благоприятно воздействуют не только на сердце, но и на работу кишечника. Регулярные занятия спортом позволят справиться з запорами, поскольку пища по кишечнику будет перемещаться быстрее.
Слабительные средства
Зачастую слабительные справляются с основным предназначением, тем не менее кишечник может быстро привыкнуть к препарату, в результате запор только усугубится. Все виды медикаментов по-разному влияют на кишечник, поэтому к их выбору следует подходить осторожно.
В аптеках можно увидеть лекарственную продукцию как с химическим составом, так и с растительными компонентами. “Естественный” препарат обычно включает в себя добавление измельченного семя псиллиума. Организм, в отличие от химических добавок, к нему не привыкает, лекарство безопасно при длительном применении.
Сильнодействующие слабительные нужно употреблять на сытый желудок, в противном случае возникнет риск возникновения гастрита.
ЖКТ играет важное значение в жизнедеятельности организма. Если пренебрежительно относиться к органу и игнорировать профилактические меры, это может не только нарушить естественный ритм жизни, но и привести к ряду серьезных осложнений.
Источник